沃尔夫拉姆综合症 2
Wolfram 综合征 2（WFS2） 是由染色体 4q24 上的 CISD2 基因（ 611507 ）中的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
▼ 说明
Wolfram 综合征 2 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征是糖尿病、高频感音神经性听力损失、视神经萎缩或神经病变，以及导致消化性溃疡出血的血小板聚集缺陷（Mozzillo 等人总结，2014 年）。
有关 Wolfram 综合征遗传异质性的讨论，请参见 WFS1（ 222300 ）。
▼ 临床特征
El-Shanti 等人（2000）报道了来自 4 个近亲约旦家庭的 16 名个体，其表型与 Wolfram 综合征一致。患者在第一个或第二个十年发展为糖尿病，随后所有患者均因视神经萎缩而导致视力丧失，除 2 名患者外均出现高频感音神经性听力丧失。8例患者出现尿路扩张。数名患者出现严重的上消化道溃疡和出血。没有患者出现尿崩症。在El-Shanti 等人报告的 3 个家庭的后续行动中（2000），Amr 等人（2007）指出，其中 1 名患者患有抑郁症导致自杀，另外几名患者出现了症状性听力损失。
莫齐洛等人（2014）报道了一名 17 岁的白人女孩，她的父母与意大利无关，患有 WFS2。她在 5 岁时出现反复出血的上肠溃疡。在 16 岁时，她的视力下降与视神经病变有关，但没有视神经萎缩。17 岁时，她患上了糖尿病，还被发现患有影响高频的双侧感音神经性听力损失。实验室研究显示 ADP 引起的血小板聚集缺陷。莫齐洛等人（2014）建议El-Shanti 等人报告的患者（2000）可能患有视神经病变而不是视神经萎缩。
朗迪内利等人（2015）研究了 2 位 19 岁和 22 岁的意大利姐妹，她们在出生后的头几个月都出现了严重的十二指肠溃疡和贫血。在 10 岁和 13 岁时发现了限于高频的轻度听力损失。两人都在 12 岁时被诊断出患有非自身免疫性需要胰岛素的糖尿病，几年后又被诊断为轻度视神经萎缩。姐姐出现神经源性膀胱，需要间歇性自我导尿，而年轻的姐姐从 9 岁开始出现轻度多尿，没有进展。两姐妹都有其他内分泌表现，包括性腺机能减退和/或月经改变。其他特征包括低丙种球蛋白血症和风湿性疾病，表现为年长同胞的 HLA B27 阳性脊柱关节炎和年轻的 Lofgren 综合征（一种结节病）。
▼ 遗传
El-Shanti 等人报道的家族中 Wolfram 综合征 2 的遗传模式（2000）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
据报道，使用 3 个微卫星标记与 4p16.1 基因座相关联，El-Shanti 等人（2000）排除了 4 个 Wolfram 综合征家族中 3 个的关联。1 个家族中的两个受影响的个体显示出来自 4p16.1 连锁区域的所有 3 个标记的纯合性。对于其他 3 个家族，Wolfram 综合征的遗传异质性通过证明与 4q22-q24 的联系得到验证。
▼ 分子遗传学
El-Shanti 等人研究的 3 个约旦血统近亲家族的受累成员患有 Wolfram 综合征（2000），Amr 等人（2007）鉴定了 CISD2 基因（ 611507.0001 ） 中的纯合截断突变。CISD2编码的蛋白质ERIS（内质网膜间小蛋白）定位于内质网。
在一名 17 岁的白人女孩中，出生于无关的意大利父母，患有 WFS2，Mozzillo 等人（2014）鉴定了 CISD2 基因（ 611507.0002 ） 中的纯合基因内缺失。
在 2 名患有 Wolfram 综合征的意大利姐妹中，WFS1 基因突变呈阴性，Rondinelli 等人（2015）对 CISD2 基因进行了测序，并确定了剪接突变（ 611507.0003 ） 的纯合性，其未受影响的父母是杂合的。
▼ 动物模型
陈等人（2009）提供了 Cisd2 基因参与哺乳动物寿命控制的证据。在小鼠中，Cisd2 主要定位于线粒体并与线粒体外膜相关。与野生型小鼠相比，Cisd2-null 小鼠表现出早期衰老和缩短寿命。特征包括突出的眼睛、突出的耳朵、角膜混浊和退化、骨骼和头发变薄以及肌肉质量下降，这些都与过早衰老一致。来自突变小鼠的组织显示出进行性线粒体分解和功能障碍，并伴有自噬细胞死亡，其先于神经和肌肉退化。从突变小鼠中分离出的线粒体显示出呼吸缺陷。总之，该表型提示具有 Wolfram 综合征的某些特征的过早衰老。陈等人（2009）还指出，人类 CISD2 基因对应到染色体 4q22-q24，靠近与人类长寿有关的区域（ 152430 ）。
