智力发育障碍，X 连锁 109; AF4/FMR2 家族，成员 2

在具有脆性 X 综合征（ 300624 ） 的细胞遗传学变化但缺乏该疾病的分子变化特征（即 FMR1 突变阴性；参见 FMR1, 309550）的患者中，Sutherland 和 Baker（1992）确定了第二个脆性部位, 象征 FRAXE。发现它位于 FRAXA 位点远端约 150 至 600 kb 处，并且对叶酸敏感。

Knight 等人使用物理映射策略（ 1993 , 1994 ） 克隆了 FRAXE 并证明了与 Xq28 中的 CpG 岛相邻的 GCC 重复。整个地区的 PCR 分析显示，正常个体有 6 到 25 个 GCC 重复拷贝。与重复序列相邻的序列在动物物种中高度保守，并在 Northern 印迹杂交中显示出 mRNA 转录物。FRAXE 和 FRAXF（ 300031 ） 无法在显微镜下区分，但可以通过分子方法区分（参见Hirst 等人，1993 年）。两者都位于 Xq28 中 FRAXA 的远端。长臂上的第四个脆弱部位 FRAXD 位于 FRAXA 的近端。

FMR2基因

通过使用与 FRAXE GCC 重复序列相邻的保守序列，Chakrabarti 等人（1996）分离出一个 1,495-bp 的 cDNA，该 cDNA 从 FRAXE 位点远端 331 bp 开始，并在 Xq28 中延伸到远端超过 170 kb 的区域。cDNA 序列同时具有假定的翻译起点和 poly（A） 尾。预测的蛋白质具有与人类 AF4 基因具有显着同源性的氨基酸基序（ 159557），它编码一个假定的转录因子。在 Northern 分析中，该 cDNA 在人脑、胎盘和肺中检测到一个 9.5 kb 的转录本。该转录本存在于多种人类脑组织中，但在海马体和杏仁核中更为丰富，从而提供了可能的功能见解。正常成人脑 RNA 的 RT-PCR 为分离的 cDNA 所代表的 1,495-bp 转录物的存在提供了证据。

顾等人（1996）确定了一个大基因，他们称之为 FMR2，它在 FRAXE 的 CpG 岛远端转录，并通过重复扩增和甲基化而被下调。该新基因在成人大脑和胎盘中表达，其蛋白质产物与 MLLT2（ 159557 ） 相似，MLLT2（159557） 是一种由 4q21 基因编码的蛋白质，参与急性淋巴细胞白血病细胞中发现的易位。Gecz 等人也报道了 FMR2 基因（1996），谁通过 RT-PCR 表明 FMR2 表达的丧失与 FRAXE 扩增相关。

Gecz 等人（1997）发现 FMR2 基因在胎盘和成人大脑中以 8.7 kb 的转录本形式表达。在胎儿脑中检测到约 12 kb 的胎儿特异性 FMR2，在胎儿肺和肾中检测到较低水平。涉及外显子 2、3、5、7 和 21 的选择性剪接在人类胎儿和婴儿大脑的 mRNA 上测试不是组织特异性的。FMR2 被翻译成具有假定转录反式激活潜力的 1,311 个氨基酸的核蛋白。以绿色荧光蛋白作为报告基因的亚细胞定位表明，在 FMR2 序列中发现的两个核地址都具有功能性，并将 FMR2 蛋白引导到细胞核中。FMR2，连同 AF4（ 159557 ） 和 LAF4（ 601464），形成一个新的核蛋白家族，具有 DNA 结合能力和转录反式激活潜力。对 dbEST 数据库的 BLAST 搜索显示至少 2 组其他不重叠的 EST 组与 FMR2 相关的蛋白质家族具有高度相似性。其中之一对应到 5q31。这个核蛋白家族涉及智力迟钝（FMR2）、癌症（AF4） 和淋巴细胞分化（LAF4）。Gecz 等人（1997）得出结论，OX19 是来自 FRAXE 相关 CpG 岛的替代转录物，是 FMR2 基因的截短同种型，具有替代的 3 素末端。2 种亚型显示出相似的表达模式，OX19 亚型的表达水平要低得多。Gecz 等人（1997）表示尽管有研究 FRAXE 相关精神发育迟滞的分子工具，但仍需要进一步的心理测量学和分子学研究来表征 FRAXE 完全突变对遗传咨询的影响。

▼ 基因功能

本赛德等人（2009）观察到 FMR2 与剪接因子 SC35（ 600813 ） 共定位在核斑点中，即剪接因子集中、组装和修饰的核区域。正如关于剪接因子的报道，阻断剪接或转录导致 FMR2 在扩大的圆形斑点中积累。当剪接被阻断时，FMR2 也位于核仁中。本赛德等人（2009）表明 FMR2 能够以高亲和力特异性结合形成 G 四联体的 RNA 结构。在体内存在 FMR2 的情况下，位于小基因（SXN13） 或假定靶标 FMR1（ 309550 ）的可变剪接外显子的 mRNA 中的 G 四重奏的外显子剪接增强子（ESE） 作用似乎降低。本赛德等人（2009）得出结论，FMR2 是一种 RNA 结合蛋白，可能通过与 G 四重体 RNA 结构的相互作用参与选择性剪接调节。

▼ 基因结构

Gecz 等人（1997）确定 FMR2 基因有 22 个外显子，跨越至少 500 kb。

▼ 测绘

Knight 等人使用物理映射策略（1993）确定了染色体 Xq28 上位于 FRAXA 易碎部位远端的易碎部位 FRAXE。

▼ 分子遗传学

智力发育障碍，X染色体连锁 109

Knight 等人使用物理映射策略（ 1993 , 1994 ） 证明表达 FRAXE 的人在 Xq28 中具有与 CpG 岛相邻的 GCC 重复序列的扩增。整个地区的 PCR 分析表明，正常个体有 6 到 25 个 GCC 重复拷贝，而 X 连锁智力发育障碍 109（MRX109；309548）个体有超过 200 个拷贝，并在 CpG 岛（300806.0001）甲基化.

Gecz 等人（1996）证明Gedeon 等人报道的一名患有整体发育迟缓、语言迟缓和过度拍手的患者（1995）在 FMR2 基因中进行了 982 bp 的缺失，导致外显子 2 和 3 的缺失、移码和过早终止。Gedeon 等人报告的第二个男孩（1995）有一个 100 kb 的缺失与第一个男孩的缺失完全重叠。第二个男孩有语言延迟和严重的语言理解困难，但发育正常。

在 2 名智力发育轻度至中度受损、言语迟缓和包括自闭症特征在内的行为异常的兄弟中，Stettner 等人（2011）在 FMR2 基因（ 300806.0002 ） 中发现了一个 121 至 145 kb 的缺失，导致外显子 3 完全缺失。无症状的母亲和受影响的男孩叔叔也携带该缺失。研究结果表明 FMR2 中的缺失有助于 FRAXE 表型。

待确认的关联

达罗查等人（2014 年）报道了一名 12 岁男孩患有行为障碍，其特征是听觉处理缺陷、情绪障碍、焦虑、幼稚语言以及与 AFF2 基因的杂合基因内重复相关的不成熟。他有正常的智商和一些巨大儿的特征。该变体是通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 发现的，并且遗传自他未受影响的母亲。没有进行患者细胞的功能研究和研究，但da Rocha 等人（2014）表明该发现扩展了与 AFF2 基因变异相关的神经表型。

强迫症（OCD; 164230 ） 是一种慢性精神疾病，其特征是反复出现强迫观念、强迫行为或两者兼而有之。王等人（2003）对 26 名 OCD 患者进行了细胞遗传学分析，并在 1 名男性患者中发现了一条脆弱的 X 染色体，其中 21% 的细胞在染色体 Xq27-q28 处显示出脆弱的位点。PCR和Southern印迹分析表明，脆弱X染色体的分子基础是FRAXE处CCG重复序列的扩增。扩展重复的数量估计超过 300 个拷贝，使其成为完整的 FRAXE 突变。该家族的另一名成员被发现具有完整的 FRAXE 突变（630 到 1,200 个 CCG 重复拷贝），临床表型为言语障碍；其他 2 名具有正常表型的家庭成员没有 FRAXE 扩增。2 次 FRAXE 扩增导致 CCG 重复的完全甲基化。这些发现扩大了与 FRAXE 突变相关的临床表型谱。

有关 FMR2 基因缺失与卵巢早衰之间可能关联的讨论，请参见311360。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 智力发育障碍，X染色体连锁 109
AFF2,（GCC）n 重复扩展
奈特等人（1993）证明 FRAXE 在智力发育障碍 109（MRX109; 309548 ） 个体中的表达与染色体 Xq28 上 CpG 岛附近的 GCC 重复序列的扩增有关。超过 200 个拷贝的雄性表达 FRAXE 位点，在 CpG 岛被甲基化，并患有精神障碍。拥有超过 200 个拷贝的携带者女性也是脆弱的站点阳性，有时还患有精神障碍。所有在 116 到 133 个拷贝范围内进行扩增研究的女性都是细胞遗传学阴性的，并且具有正常的表型。当雄性中的拷贝数达到临界水平时，就会发生甲基化。

Gecz 等人使用 RT-PCR（1996）证明 FMR2 表达与 FRAXE 扩增相关。

.0002 智力发育障碍，X染色体连锁 109
AFF2，121 至 145 KB 删除
在智力发育轻度至中度受损、言语延迟和行为异常（包括自闭症特征）的 2 名兄弟中（MRX109；309548），Stettner 等人（2011）在 FMR2 基因中发现了一个 121 至 145-kb 的缺失，导致外显子 3 完全缺失。无症状的母亲和受影响的男孩叔叔也携带了该缺失。