肌无力综合征，先天性，21，突触前

突触前先天性肌无力综合征 21（CMS21） 是由染色体 10q11 上 SLC18A3 基因（ 600336 ）的纯合或复合杂合突变引起的 。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参见 CMS1A（ 601462 ）。

▼ 临床特征

奥格雷迪等人（2016）报告了 2 名无关的先天性肌无力综合征患者自婴儿期就开始出现。患者在出生后的头几个月出现肌张力减退、呼吸暂停和喂养困难。一名非近亲菲律宾父母所生的患者受到的影响较轻：他在学龄前有正常的早期发育和疲劳。14 岁时，他出现上睑下垂、眼肌麻痹、轻度肌肉无力和心脏左心室功能轻度下降。肌酸激酶水平正常，重复性神经刺激在等长收缩后仅显示减量，表明突触前起源。该患者也有轻微的学习困难。第二名患者是土耳其近亲出生的女孩，在婴儿期需要鼻饲。她有眼球震颤、眼肌麻痹、上睑下垂、波动性肌张力减退、和膝关节挛缩。她的 edrophonium 测试呈阳性，重复的神经刺激显示出极端的电极减少反应。她的认知正常，没有心脏受累的证据。两名患者对吡啶斯的明治疗均表现出部分反应。

▼ 遗传

O'Grady 等人报道的 CMS 在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 名不相关的 CMS21 患者中，O'Grady 等人（2016）鉴定了 SLC18A3 基因中的双等位基因突变：1 名患者是错义突变（G186A；600336.0001）和包含多个基因的大缺失的复合杂合子，另一名患者有纯合错义突变（D398H；600336.0002）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

拉拉等人（2010）指出，Vacht -/- 小鼠无法释放乙酰胆碱（ACh） 以响应去极化，并在出生后不久因呼吸衰竭而死亡。拉拉等人（2010）研究了一系列被称为“Vacht 敲除纯合子”（Vacht KD（HOM）） 的突变小鼠，它们显示出 Vacht 表达减少和 ACh 释放改变。年轻的 Vacht KD（HOM） 小鼠心脏功能正常，但到 3 个月大时，它们表现出心脏收缩性降低和左心室部分缩短。这些变化通过在突触处恢复 ACh 的药理作用得到缓解。孤立的 Vacht KD（HOM） 心脏制剂降低了收缩压，同时心肌细胞应激标志物的表达升高，这些变化也因 ACh 的恢复而得到缓解。Vacht KD（HOM） 和 Vacht -/- 小鼠表现出改变的心率自主控制、M2 毒蕈碱受体（CHRM2; 118493 ） 的过度表达和 β-1 肾上腺素能受体（ADRB1; 109630 ） 的表达降低）。与野生型相比，Vacht KD（HOM） 心脏中 G 蛋白激酶 Grk2（ADRBK1；109635 ） 的表达也升高。