肾糖尿

SLC5A2基因编码的低亲和力，高容量的Na（+）/葡萄糖共转运蛋白，位于早期的近曲小管段S1中，并且Na（+）与葡萄糖的偶联比为1：1。它是肾脏中D-葡萄糖的主要吸收机制（Wells等人，1992年总结）。

细胞遗传学位置：16p11.2
基因座标（GRCh38）：16：31,482,534-31,490,768

▼ 克隆和表达
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韦尔斯等（1992）分离了人肾脏cDNA，该人肾脏cDNA编码一种672个氨基酸的蛋白质，与肠Na + /葡萄糖共转运蛋白（SGLT1，SLC5A1; 182380）的氨基酸相似性为59％，与Na + / cotransporter家族的其他成员具有显着的相似性。

Bonner等人在人胰腺中使用共聚焦成像分析（2015年）证明SGLT1和SGLT2在α细胞中均与胰高血糖素共定位，而在β细胞中不与胰岛素共定位。蛋白质印迹分析证实了SGLT1和SGLT2在人胰岛细胞中的定位。与这些结果一致，来自SLC5A1和SLC5A2的mRNA在纯化的人α细胞中比在β细胞或分散的胰岛中更丰富地表达。免疫荧光分析证实，在肥胖者和2型糖尿病患者的胰岛中，SGLT1和SGLT2蛋白与胰高血糖素共定位（125853）。

▼ 基因结构
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SLC5A2基因包含14个外显子（Kanai等，1994）。

▼ 测绘
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通过对16种体细胞杂种的基因组DNA进行Southern印迹分析，Wells等人（1993）将SLC5A2基因定位于16号染色体。对另外3个杂种的选择性保留了人类16号染色体的全部或部分的分析表明，该基因定位于16p11.2染色体。

▼ 基因功能
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Kanai等（1994）进一步描述了由Wells等人克隆的人肾脏SGLT2 cDNA（1992）。使用非洲爪蟾卵母细胞的表达研究，他们证明了SGLT2介导了饱和的Na（+）依赖性和对苯三氮灵敏感的转运，其K（m）值与低亲和力的Na（+）/葡萄糖共转运一致。与SGLT1相反，SGLT2不转运D-半乳糖。Kanai等人将结合的原位杂交和免疫细胞化学与肾小管节段特异性标志物抗体结合使用（1994年）表明近端小管S1节段中的SGLT2信息水平极高。这种表达水平在Northern印迹上也很明显，并且可能赋予该葡萄糖转运系统高容量。Kanai等（1994）提示肾糖尿的缺陷（233100）可能存在于SGLT2基因中。

Bonner等（2015）发现与非糖尿病胰岛相比，来自2型糖尿病个体的胰岛细胞和暴露于慢性高血糖的正常胰岛中SLC5A2的表达较低，而胰高血糖素的表达较高。Bonner等人在接受siRNA介导的SLC5A2敲除的人胰岛细胞中（2015年）观察到与对照相比胰高血糖素分泌增加。用选择性和有效的SGLT2抑制剂dapagliflozin治疗人胰岛，可防止在高葡萄糖浓度下诱导SLC5A2 mRNA并随之增加胰高血糖素mRNA水平。使用达格列净在6 mM葡萄糖浓度下对活性SGLT2葡萄糖转运的急性抑制导致胰高血糖素分泌显着增加，而不影响胰高血糖素含量或胰岛素分泌。在小鼠α-TC1.9细胞中证实了这些作用。Bonner等（2015年）得出结论，当葡萄糖浓度在生理范围内时，SGTL2的钠-葡萄糖共转运对于适当调节胰高血糖素分泌至关重要。

▼ 分子遗传学
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在土耳其患者先天性分离的肾性糖尿（GLYS; 233100），范登Heuvel的等（2002）通过PCR和扩增产物的序列分析分析了SLC5A2基因的14个外显子。DNA序列分析显示外显子11（182381.0001）发生纯合性无义突变，导致截短的共转运蛋白形成。父母和一个弟弟全都没有肾糖尿症，均为3个突变体。Van den Heuvel等（2002年）指出，这是SGLT2在肾糖尿症发病机制中的病因学作用的第一个直接证据。

Yu等（2011年）确定5个在SLC5A2基因新突变（见，例如，182381.0004 - 182381.0006）在中国患者肾性糖尿。2个家庭的受影响个体为2个突变的复合杂合子，而另外2个具有较轻表型的家庭中的受影响个体为突变的杂合子。所有突变蛋白均在HEK293细胞中表达，并显示出可变的降低的葡萄糖转运活性，范围为正常值的26％至71％。

在一个与SLC16A12相关的（611910.0001）白内障和微角膜（CTRCT47; 612018）的瑞士家庭中，其中5位受影响的个体也表现出肾漏糖尿症，Dhayat等人（2016）在SLC5A2基因（A89T; 182381.0007）中发现了一个杂合错义突变，该突变与该家族的肾漏糖尿症完全隔离。

▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001肾糖尿
SLC5A2，TRP440TER
在土耳其的病人，出生于血缘父母，与肾性糖尿（GLYS; 233100），范登休维尔等人（2002）发现SGLT2基因的外显子11的1320位纯合G到A过渡，导致密码子440从TGG（trp）变成TGA（ter）。突变导致截短的SGLT2蛋白缺少该蛋白C端部分的232个氨基酸。2岁时，该男孩因发育迟缓和运动障碍而被转诊。他患有轻度智力障碍，小脑性共济失调，颈部和四肢无癫痫性肌阵挛性抽搐以及轻度后凸畸形。没有氨基酸尿症或代谢性酸中毒。在正常血糖水平存在的情况下，患者排泄了61.6 g / l的葡萄糖。Van den Heuvel等（2002年）称他们对先证者的神经系统症状没有任何解释。但是，由于脑脊液中葡萄糖的浓度正常，它们可以排除葡萄糖向大脑的转移缺陷。葡萄糖通过促进扩散被转运到大脑中。两种类型的葡萄糖转运蛋白GLUT1（138140）和GLUT3（138170）定位在脑内皮细胞膜中，与SGLT2不同。

.0002肾糖尿
SLC5A2，ASN654SER
Calado等（2004年）在一名患有肾糖尿症的患者（GLYS；231000）中，确定了SLC5A2基因2个突变的复合杂合性：1个等位基因在第5外显子上有一个1 bp缺失（500delA）突变，导致移码导致过早终止于位置186（Gln167fsTer186; 182381.0003）和1961A-G过渡，导致在高度保守的残基处出现asn654-ser取代。突变分别从父亲和母亲遗传，他们都是杂合的。先证者是无血缘父母的41岁儿子。尽管葡萄糖耐量测试正常，但由于葡萄糖尿引起他的注意。定量尿液分析显示每日葡萄糖损失为12克，但无氨基酸尿或血尿。该家族中没有其他成员患有糖尿症。

.0003肾脏糖尿
SLC5A2，1-BP DEL，500A
为了讨论在SLC5A2基因（500delA）中的1-bp缺失，这是由Calado等人在患有肾脏糖尿症的患者（GLYS；231000）中以复合杂合状态发现的（2004），请参阅182381.0002。

.0004肾脏糖尿
SLC5A2，IVS1AS，CA，-16
在中国患者常染色体隐性遗传性肾性糖尿（GLYS; 233100），Yu等人（2011年）确定了SLC5A2基因中2个突变的化合物杂合性：内含子1中的C到A转换，导致外显子3的缺失，以及1435C-G的转换，导致arg479到gly（R479G ; 182381.0005）替换为高度保守的残基。在110条对照染色体中均未发现任何突变。未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。在HEK293细胞中进行的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白均未正确定位于细胞膜，并且葡萄糖转运活性也没有明显降低。剪接位点突变保留约25％的残留转运活性，而R479G突变保留约30％的残留转运活性。该患者的肾脏活检显示无肾小球或肾小管间质病变，但与对照组相比，近曲小管的顶侧SGLT2表达降低。

.0005肾脏糖尿
SLC5A2，ARG479GLY
对于arg479到甘氨酸（R479G）在SLC5A2基因突变是在复合杂合状态中发现在患者中与常染色体隐性遗传性肾性糖尿的讨论;（GLYS 233100通过）Yu等人（2011），请参阅182381.0004。

.0006视网膜糖尿，常染色体显性
SLC5A2，PHE98LEU
在中国的父亲和儿子有轻度肾性糖尿（GLYS; 233100），Yu等人（2011年）确定了SLC5A2基因的杂合294C-A转化，导致跨膜螺旋2-3中保守残基的phe98-leu（F98L）取代。在110条对照染色体中未发现该突变。HEK293细胞的体外功能表达研究显示正常定位在细胞膜上，但葡萄糖转运活性显着降低，残留活性约为70％。两名患者的葡萄糖消耗水平均中等，低于具有复合杂合突变患者的水平。

.0007视网膜糖尿，常染色体显性
SLC5A2，ALA89THR
Dhayat等人在一个瑞士家庭中有5位受影响的成员患有肾漏性糖尿（GLYS; 231000）（2016年）鉴定出SLC5A2基因中c.265G-A过渡的杂合性，导致ala89-thr（A89T）取代。该突变与家族中的肾漏糖尿症完全隔离。在HEK293细胞中表达野生型SLC5A2和A89T突变体表明，该突变体的表达主要以不成熟的50 kD转运蛋白形式产生，而不是成熟的60 kD形式。这表明是由于缺少突变体SGLT2的N-糖基化。表面生物素化实验表明，该突变体与野生型相比大大降低了质膜表达，并且还观察到转移活性大大降低。5位受影响的个体和该家族的其他6位成员也表现出白内障和微角膜（CTRCT47; 612018），先前已证明是由于SLC16A12基因（611910.0001）中的无义突变。