驱动蛋白家族成员 16B

KIF16B 是一种驱动蛋白，可调节早期内体的细胞内运动（Hoepfner 等，2005）。KIF16B 介导转换因子蛋白-1B（AP1B；参见 600157 ）货物（例如转铁蛋白受体（TFR，或 TFRC；190010）的基底外侧再循环到缺乏 AP1B 的细胞中的顶端再循环内体（AREs）（ Perez Bay et al., 2013 ） .

▼ 克隆与表达

霍普夫纳等人（2005）从 HeLa 细胞 cDNA 文库中克隆了全长人类 KIF16B。推导出的 1,318 个氨基酸的 KIF16B 蛋白的计算分子量为 152 kD。它有一个 N 端驱动蛋白运动域，然后是一个包含叉头（见601090）同源（FHA）域和一个 C 端 phox（见608512）同源（PX）域的茎区。KIF16B 属于 kinesin-3 家族，在运动结构域与人类 KIF1A 具有 59% 的氨基酸同一性（601255），它最接近的paralog。与其他 kinesin-3 蛋白相比，KIF16B 在其茎部区域具有更高的卷曲螺旋倾向。N 端催化结构域和 4 个保守氨基酸 C 端 α-6 螺旋的存在表明 KIF16B 是一种加端马达蛋白。Northern和Western印迹分析显示KIF16B广泛表达，包括在脑、肾、肝、肠、胎盘、白细胞、心脏和骨骼肌中。

▼ 基因功能

Hoepfner 等人使用重组人 KIF16B（2005）证实 KIF16B 可作为正端定向电机。KIF16B 定位于 3-磷酸磷脂酰肌醇（PI3P）阳性早期内体，通过其 PX 结构域结合 PI3P，并以依赖于 RAB5（ 179512 ）和 VPS34（ 602609 ）的方式沿微管动员含有 PI3P 的早期内体）。HeLa 细胞中的过表达和敲低实验证实，KIF16B 在体内转移早期内体，从而控制它们的空间分布和货物有效循环到细胞表面。HeLa 细胞中 KIF16B 的过表达损害了货物从早期内体到降解途径的分选，而 KIF16B 的消融产生了相反的加速降解表型，表明 KIF16B 调节货物从早期内体到晚期内体的转移，从而调节货物降解。

佩雷斯湾等人（2013 年）检查了 Ap1b 缺陷的上皮细胞，发现缺乏 Ap1b 抑制了来自常见循环内体（CREs）的 Tfr 的基底外侧循环，Ab1b 功能的位点，但促进了另一种循环途径转移到 AREs。在 Ap1b 缺陷型 MDCK 细胞中敲除 Kif16b 阻断了替代回收途径，表明基底外侧 Tfr 向 ARE 的转运需要 Kif16b。进一步的分析表明，在 Ap1b 缺陷型 MDCK 细胞中，Kif16b 使用从高尔基复合体中出现的非中心体微管介导 Tfr 从 CRE 到 ARE 的转运。

▼ 生化特征

布拉特纳等人（2007）发现 KIF16B（KIF16B-PX）的 PX 结构域以高亲和力和特异性结合含有 PI3P 的囊泡，帮助 KIF16B 易位并与早期内体紧密结合。作者将 KIF16B-PX 的 X 射线晶体结构结构解析为 2.2 埃分辨率。该结构表明，KIF16B-PX 由一个扭曲的 3 链 β 片层组成，其长度两侧是一个 α 螺旋和一个含有多脯氨酸螺旋的环，第二个螺旋填充凹结构的空心。KIF16B-PX 包含 2 个小的疏水口袋和一对疏水残基 L1248 和 F1249，它们位于其中一个口袋中，在 PX 结构域和其他脂质结合结构域中是独一无二的。进一步研究表明 L1248 和 F1249 有效地穿透膜，从而为 KIF16B-PX 提供额外的膜结合能，使其在膜上停留更长的时间。KIF16B-PX 中的阳离子残基似乎与非特异性膜吸附有关，而不是与特异性 PI 识别有关。然而，晶体结构表明在 KIF16B 的脂质结合袋中和周围存在多个阳离子残基，在没有PI3P。这种正电位在促进蛋白质与阴离子膜表面的初始结合的同时，干扰了 L1248 和 F1249 的膜穿透，因为该过程涉及能量上不利的脱水。PI3P 与口袋的结合降低了疏水残基附近的正静电势，使它们的侧链暴露在静电势垒上并导致疏水侧链增强渗透到膜中。A431 和 HEK293 细胞中的表达和定位分析证实了 KIF16B-PX 独特暴露的疏水残基是 KIF16B 细胞内体锚定的关键结构决定因素的观点。

▼ 测绘

Gross（2018）根据 KIF16B 序列（GenBank AY166853 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 KIF16B 基因对应到染色体 20p12.1。

▼ 分子遗传学

有关严重智力发育受损与小头畸形与 KIF16B 基因变异之间可能关联的讨论，请参见618171.0001。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 意义未知的变体
KIF16B、PHE1204CYS
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对小头畸形的智力发育严重受损的贡献尚未得到证实。

Alsahli 等人在 2 名智力发育严重受损并从近亲沙特家庭获得小头畸形的兄弟中（2018）在 KIF16B 基因中检测到纯合 c.3611T-G 颠换（c.3611T-G，NM_024704.4），导致 phe1204 到 cys（F1204C）取代。哥哥出生时具有平均出生参数和尿道下裂和腱索。在 6 个月时注意到发育迟缓，在 9 个月时，他出现了难以控制的全身性强直-阵挛性癫痫发作。在 6 岁时，他没有追踪或拿着他的瓶子。体格检查发现小头畸形（小于第 1 个百分位）和短头畸形。脑部 MRI 显示半卵圆中心和放射冠区域弥漫性白质体积减少，侧脑室前真空扩张。脑电图显示双侧枕区连续棘波、多棘波和波状癫痫放电。弟弟出生时具有平均参数，在 6 个月时发现发育迟缓；他的母亲报告说从出生起就出现肌张力减退。他在 18 个月时坐着，在 24 个月时没有额外的粗大运动技能。他可以咕咕叫和微笑，但不认识他的父母。体格检查显示小头畸形（小于第 1 个百分位）和短头畸形，其他方面无异常。他没有癫痫发作。除了哥哥的总胆红素和直接胆红素和碱性磷酸酶持续轻度升高外，常规生化和代谢评估无异常。全外显子组测序揭示了 MPEG1 的变异（他可以咕咕叫和微笑，但不认识他的父母。体格检查显示小头畸形（小于第 1 个百分位）和短头畸形，其他方面无异常。他没有癫痫发作。除了哥哥的总胆红素和直接胆红素和碱性磷酸酶持续轻度升高外，常规生化和代谢评估无异常。全外显子组测序揭示了 MPEG1 的变异（他可以咕咕叫和微笑，但不认识他的父母。体格检查显示小头畸形（小于第 1 个百分位）和短头畸形，其他方面无异常。他没有癫痫发作。除了哥哥的总胆红素和直接胆红素和碱性磷酸酶持续轻度升高外，常规生化和代谢评估无异常。全外显子组测序揭示了 MPEG1 的变异（610390 ）、AFMID（芳基甲酰胺酶）、RIN2（ 610222 ）、FBXW2（ 609071 ）和 KIF16B。RIN2 基因的突变导致不一致的表型。只有 KIF16B F1204C 变体以纯合性被发现并与家族中的表型分离。F1204 残基是 C 末端 PX 结构域疏水核心的一部分，预测半胱氨酸突变对 KIF16B 蛋白的结构和功能具有高度破坏性。该变体在 gnomAD 或沙特人类基因组计划（SHGP）中不存在。未进行功能研究。