联合氧化磷酸化缺乏症 18; 侧链霉素 4

SFXN4 是线粒体内膜的跨膜蛋白，是线粒体稳态和造血所需的（ Hildick-Smith et al., 2013 ）。

▼ 克隆与表达

弗莱明等人（2001）通过在数据库中搜索与小鼠 Sfxn1（ 615569 ）相似的序列来识别小鼠和人类 SFXN4。推导出的 313 个氨基酸的小鼠 Sfxn4 蛋白包含 5 个跨膜结构域和跨膜结构域 1 两侧的保守基序。12 只成年小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到肾脏中最高的 Sfxn4 表达，其次是大脑和心脏。在其他组织中几乎没有检测到表达。

通过对从人胎脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Zheng 等人（2003）克隆了 SFXN4。推导出的 305 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 34.1 kD。它具有一个三羧酸载体结构域和 5 个跨膜片段，与小鼠 Sfxn4 具有 59% 的同一性。EST 数据库分析揭示了一个 SFXN4 剪接变体。RT-PCR 在检查的所有 16 个人体组织中检测到两种 SFXN4 变体的可变表达。

Hildick-Smith 等人使用共聚焦显微镜和蛋白质印迹分析（2013）确定表位标记的人类 SFXN4 定位于转染的 HeLa 细胞中的线粒体。蛋白酶消化实验表明 SFXN4 定位于线粒体内膜。

▼ 基因结构

郑等人（2003）确定 SFXN4 基因包含 15 个外显子，跨度超过 24.7 kb。外显子 4 或 14 在 2 个 SFXN4 剪接变体中被跳过。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Zheng 等人（2003）将 SFXN4 基因对应到染色体 10q25-q26。

Gross（2013）根据 SFXN4 序列（GenBank BC063562 ）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 SFXN4 基因对应到染色体 10q26.11。

▼ 分子遗传学

Hildick-Smith 等人在 2 名合并氧化磷酸化缺陷 18（COXPD18; 615578 ）的无关患者中（2013）鉴定了 SFXN4 基因中的纯合或复合杂合突变（ 615564.0001 - 615564.0003）。1 名患者通过靶向二代测序和另一名患者的外显子组测序发现了突变。两名患者均存在与线粒体呼吸链活性降低相关的宫内发育迟缓、肌张力减退、视力障碍、言语延迟和乳酸性酸中毒。一个有血液学异常，包括大红细胞性贫血，而另一个有较轻微的红系异常，在正常范围内。野生型 SFXN4 的表达挽救了患者成纤维细胞中的线粒体呼吸链活性缺陷。

▼ 动物模型

希尔迪克-史密斯等人（2013）发现斑马鱼中吗啉代介导的 Sfxn4 敲低显着减少了血红蛋白化细胞的数量，并导致全球线粒体和呼吸链缺陷。通过野生型斑马鱼或人类 SFXN4 的表达拯救了突变动物。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 联合氧化磷酸化缺陷 18
SFXN4, 1-BP DEL, 233C
Hildick-Smith 等人在患有联合氧化磷酸化缺陷 18（COXPD18; 615578 ）的女孩中（2013）鉴定了 SFXN4 基因中的纯合 1-bp 缺失（c.233delC），导致在编码所有 5 个预测跨膜结构域的区域之前发生移码和过早终止（Pro78LeufsTer26）。该突变是通过靶向二代测序发现的，并与家族中的疾病隔离开来。与对照组相比，患者细胞的 SFXN4 表达降低了 84%，这表明无意义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。患者有生长迟缓、轻度神经系统缺陷、视力障碍和大红细胞性贫血。肌肉活检显示线粒体复合物 I 缺乏，患者成纤维细胞显示呼吸链活动的整体缺陷。野生型 SFXN4 的表达挽救了患者成纤维细胞中的线粒体呼吸链活性缺陷。

.0002 联合氧化磷酸化缺乏症 18
SFXN4，1-BP DUP，NT739
Hildick-Smith 等人在患有联合氧化磷酸化缺陷 18（COXPD18; 615578 ）的女孩中（2013）鉴定了 SFXN4 基因中的复合杂合突变：1-bp 重复（c.739dup），导致末端 2 个跨膜结构域之前的移码和提前终止（Arg247LysfsTer19），以及 G-to-A 转换（c .471+1G-A；615564.0003）在内含子 8 中，导致插入内含子 8，添加 38 个氨基酸，并提前终止（Thr158MetfsTer38）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。与对照组相比，患者细胞的 SFXN4 表达降低了 22%，这表明突变是亚型的，这对应于她与具有纯合截断突变的患者（ 615564.0001 ）相比相对温和的表型。野生型 SFXN4 的表达挽救了患者成纤维细胞中的线粒体呼吸链活性缺陷。

.0003 联合氧化磷酸化缺乏症 18
SFXN4，IVS8DS，GA，+1
讨论 SFXN4 基因（c.471+1G-A）中的剪接位点突变，该突变在复合杂合状态下发现于一名合并氧化磷酸化缺陷 18（COXPD18; 615578 ）的患者中，作者为Hildick-Smith 等人（2013），见615564.0002。