抗维生素 D 性佝偻病 2A型

维生素D依赖性病2A型（VDDR2A）是由维生素D受体基因的缺陷引起的。此缺陷导致循环配体1,25-二羟基维生素D3的增加。除病外，大多数患者还有全发性脱发。

VDDR2B（600785）是一种依赖于维生素D的病，其表型与VDDR2A相似，但具有正常的维生素D受体，其中维生素D的末端器官耐药性已被证明是由核糖核酸核蛋白引起的，该核糖核蛋白会干扰维生素D受体-DNA相互作用。

有关由于维生素D代谢或作用异常导致的rick病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见1A型维生素D依赖性病（VDDR1A; 264700）。

有证据表明2D型维生素D病（VDDR2A）是由12q号染色体上编码维生素D受体（VDR; 601769）的基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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布鲁克斯等（1978年）报道了一名22岁的非洲裔美国妇女，患有低血钙，继发性甲状旁腺功能亢进，骨软化症和纤维性囊性囊肿，伴有正常的血清25-羟基维生素D和显着增加的血清1,25-二羟基维生素D。血清碱性磷酸酶和广义氨基酸尿症。大剂量维生素D3的治疗可纠正低钙血症和甲状旁腺功能亢进。放射线照片显示长骨明显的小梁，椎骨的“橄榄球状”变化和颅骨的密度增加。the的活检显示宽的类骨质接缝。锁骨，耻骨联合和sa关节的侵蚀反映出继发性甲状旁腺功能亢进。布鲁克斯等（1978年） 结论认为该疾病是由于对1,25（OH）2D3的终末器官反应受损所致，并建议使用术语“ 2型维生素D依赖性病”。

马克思等（1978年）报道了一个哥哥和姐姐分别在20和5个月大时患有2型维生素D依赖性病。两名患者均患有低钙血症，伴有继发性甲状旁腺功能亢进，低磷血症和高血清浓度的1,25-二羟基维生素D3。这些发现与降低终末器官对1,25-二羟基维生素D3的敏感性相一致。维生素D缺乏症的化学特征可以通过服用1,25-二羟基维生素D3来纠正。

罗森等（1979年）描述了2个年龄分别为3岁和7岁的姐妹，她们在生命的第一年左右就患有病。父母是健康的第二堂兄弟。年龄较大的孩子在16个月大时掉头发，此后不久，发生了骨畸形和渐进性牙齿脱落。大剂量的维生素D和钙没有作用。作者提到了另外两个案例，都是零星的。作者推测在肠道和骨骼中不存在1,25-（OH）2D3的特异性受体，或者在核仪器中缺乏对1,25-（OH）2D3的响应。尽管用1,25-（OH）2D3治疗无效，但口服磷酸盐具有明显的益处。

Liberman等（1980年）描述了一个13岁的女孩，总脱发和and病对大剂量的维生素D2无反应。她患有严重的低钙血症，对包括1,25-二羟基胆钙化固醇在内的多种药物均无反应。血清中25-羟基维生素D的浓度正常，但1,25-（OH）2-胆钙化醇的浓度却明显升高。另外，在血清中未检测到24，25-二羟基维生素D。给予合成的24,25-二羟基胆钙化固醇后，血钙正常，停止治疗后持续很长时间。她的姐姐在10个月大时去世，也患有完全脱发，病和对维生素D2治疗有抵抗力的低钙血症。Liberman等（1980）假定缺陷是由受体位点的变化引起的。研究者Liberman等（1986）提出了受体的DNA结合结构域的缺陷。

Tsuchiya等（1980）观察到表亲的女儿的维生素D依赖性病II型，表明常染色体隐性遗传。

Kudoh等（1981年）描述了一个患者对维生素D无器官终末反应的无脱发症。一个不相关的父母的女儿从12岁开始患有骨痛，并在14岁时发现患有低钙血症，继发性甲状旁腺功能亢进和骨软化症。血清25-OH-维生素D正常；血清1,25-二羟基维生素D升高。

Fraher等（1986年）报道了一个3岁男孩，他对维生素D的终末器官抵抗力极强。尽管他具有该病的典型特征，并且对维生素D代谢物的治疗没有反应，但他的头发生长正常。对患者皮肤成纤维细胞的体外研究表明，没有激素结合。他于39个月大时去世。Fraher等（1986）强调指出，脱发的缺乏不能预示对治疗的反应。后来在该患者组织的VDR基因（601769.0007）中发现了一个突变（Kristjansson等，1993）。

休斯等（1988年）研究了两个家庭：一个有两个受影响姐妹的海地黑人家庭和一个在中东有两个受影响兄弟的阿拉伯家庭。在两个家庭中，父母都是近亲的，但表型正常。据说患者有部分脱发。

有田等（2008）报道了一个近亲的贝都因人家庭，其中6岁的先证者在婴儿期患有脱发和病，在1岁时被诊断为轻度的感音神经性听力丧失。从2岁开始，他的面部和头皮也无症状丘疹喷发，并且被注意到患有轻度的面部畸形，额突，鼻梁宽而扁平，并有上epi褶。该先证者是9个同胞中最小的一个，有2个兄弟和1个姐姐具有相似的特征，包括面部畸形，脱发，皮肤丘疹和耳聋并伴有继发性言语缺陷。有田等（2008年）指出，这是首例与耳聋有关的VDDR家族性病例。

▼ 生化特征
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Eil等（1981）证明从培养的2型维生素D依赖性病患者的成纤维细胞中摄取1,2-二羟基维生素D有缺陷。

肾脏和各种其他组织，包括肠，骨细胞和培养的皮肤成纤维细胞，都具有24-羟化酶（CYP24A1; 126065），可以通过VDR由1,25（OH）2D3诱导。费尔德曼等（1982年）发现培养2型维生素D依赖性patients病患者的成纤维细胞不能诱导24-羟化酶活性。其他研究表明细胞具有缺陷的细胞质维生素D受体。派克等人的观察（1984）提出VDDR 2型是由于维生素D受体分子发生变化而阻止了其正常功能，而不是由于缺乏维生素D受体。

在来源于患有维生素D依赖型病的2型患者的细胞中，Griffin和Zerwekh（1983）发现正常的配体-受体结合，正常大小的配体-受体复合物以及该复合物的正常核定位。这些发现与维生素D抵抗的“受体阳性”形式一致。但是，患者的细胞无法诱导24-羟化酶活性，表明存在功能缺陷。Malloy等（1997）指出，许多所谓的“受体阳性”形式的VDDR2后来被证明在VDR基因中具有突变，从而导致突变受体对DNA的结合亲和力下降。但是，其中一些情况可能具有正常的VDR基因，并且是由异常的蛋白质相互作用引起的（请参阅VDDR2B，600785）。

Liberman等（1983年）研究了tri标记的1,25-二羟基维生素D3与6种病患者对1,25（OH）2D3的抵抗力培养的皮肤成纤维细胞的相互作用。发现异质性的证据，证实了由受影响亲戚之间的临床差异性引起的怀疑，例如脱发的存在性。例如，来自两个亲戚的细胞显示出不可测的胞质结合和核吸收，而来自另一个亲戚的细胞显示出正常的胞质结合，但是没有核吸收。Liberman等（1983年）得出结论，研究的6个亲戚代表了5个或6个不同的突变。可比较的临床疾病是基于糖皮质激素（138040）和雄激素（313700）激素。

Liberman等（1986年）研究了对1,25-二羟基维生素D具有遗传抗性的4个家族。对源自2种中东起源的细胞的体外研究（Gamblin等，1985；Liberman等，1980）表明，其本地化程度略有下降。细胞核内的激素受体复合物以及被占据的受体与DNA纤维素的异常相互作用，提示该受体的DNA结合域存在缺陷（请参见601769.0002）。体外研究其他2种动物的细胞（Marx等，1978 ; Rosen等，1979 ; Eil等，1981）显示激素无法测量的核定位，但DNA结合正常。这些亲属似乎在激素受体复合物定位于核的能力上有缺陷。矛盾的是，第二种类型对钙化固醇的治疗比第一种更为敏感。至少一个第二类型的家庭（Rosen等，1979）患有病并患有脱发。

Barsony等人在对1,25-（OH）2D3具有遗传抗性的4个不同家族的成纤维细胞中（1989）研究了维生素的3种作用：有丝分裂作用，抗有丝分裂作用和25-（OH）D3 24-羟化酶的诱导。他们发现缺陷已分离。一种突变细胞系显示所有3种作用的严重异常。第二个显示正常的抗有丝分裂作用，但其他两个未检测到。在2个突变细胞系中，有丝分裂作用是正常的，但是其他2个作用则无法检测到或严重受损。

▼ 诊断
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Gamblin等（1985）发现，在培养的皮肤成纤维细胞中由1,25（OH）2D3诱导25-OHase的诱导是对1,25（OH）2D效应子途径中缺陷基因的敏感的体外测试。在2名可检测到诱导作用的患者中，在体内观察到了对大剂量钙化甾醇的钙减少反应，这表明效应子途径的缺陷可以通过非常高的1,25（OH）2D水平来克服。

武田等（1986）发现受体缺陷在植物血凝素刺激的淋巴细胞中是可证实的，对1,25-（OH）2D3对胸腺嘧啶核苷掺入PHA刺激的淋巴细胞的影响的测试对快速诊断VDDR II是有用的。

▼ 临床管理
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Balsan等（1986年）证明了通过长期输注钙可以治愈病。

马克思等（1986年）发现，患有脱发的患者中II型维生素D was病的诊断要早于没有脱发的患者（分别为0.9岁和3.3岁）。钙化醇治疗期间，脱发患者的血钙水平低于正常头发的患者，表明无脱发患者对治疗的反应更好。脱发患者的细胞对1,25-（OH）2D3没有24-羟化酶反应，而大多数正常头发的患者的细胞却显示24-羟化酶反应。马克思等（1986）的结论是，脱发的存在反映了更严重的抵抗力。

Manandhar等（1989年）报道了一个儿童患有病和脱发，对高剂量的维生素D3无反应，但对小剂量的1-α-羟基维生素D3有反应。持续治疗2年，停止治疗1年后患者未显示任何复发迹象。然而，脱发并没有消除，并且她的血清1,25-二羟基胆钙化固醇水平继续升高。

▼ 分子遗传学
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Hughes等在2名与终末器官对1,25-二羟基维生素D3有抗药性的患者中没有相关性（1988）确定了维生素D受体基因中的两个不同突变（601769.0001；601769.0002）。休斯等（1988）建议，这是甾族激素受体基因中引起疾病​​的突变的第一个分子鉴定（在雄激素受体中大约同时发现了突变；请参见313700。）

Malloy等（1997）指出，VDR基因中的13个突变导致了2A型维生素D依赖的had病。大多数突变是在高度保守的N端DNA结合域中发现的，该位置不影响受体的配体结合特性。因此，从成纤维细胞研究中获得的临床结果被更早地称为“受体阳性”表型。

有田等人在一个来自贝多因血缘近亲家庭的6岁男孩中，患有脱发和皮肤丘疹，维生素D依赖性and病和耳聋（2008）确定了VDR基因的一个错义突变的纯合性（601769.0015）。该突变也存在于2个受到类似影响的同胞中，它们具有纯合性。未受影响的亲本和3个未受影响的同胞均是该变化的杂合子，在100个种族匹配的对照染色体中未发现。

▼ 基因型/表型的相关性
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有田等（2008年）列出了迄今为止在VDR基因中报告的突变（参见图2，Arita等，2008年），并指出几乎所有的突变都在DNA结合域（DBA）和配体结合域（LBD）中发现。 。有田等（2008年）指出，所有报告的DBA突变病例（报告的10个突变）均与脱发有关，而LBD突变的三分之一（21个突变中的7个）与脱发无关。