乔伯特综合症 35

Joubert 综合征 35（JBTS35） 是由染色体 10q24 上的 ARL3 基因（ 604695 ）中的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

Joubert 综合征 35 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是脑畸形，导致发育迟缓、动眼神经失用和张力减退。一些患者有肾脏和视网膜受累（Alkanderi 等人，2018 年）。

有关 Joubert 综合征遗传异质性的讨论，请参见 JBTS1（ 213300 ）。

▼ 临床特征

阿尔坎德里等人（2018）报道了来自沙特阿拉伯近亲家庭的 1 名患者和来自巴基斯坦近亲家庭的 3 名姐妹患有 Joubert 综合征。患者年龄从5岁到21岁不等。常见特征包括发育迟缓、肌张力减退、共济失调和伴有夜盲症和进行性视力障碍的视网膜视杆锥细胞营养不良。一名患者出现动眼神经失用症。脑成像显示所有患者的臼齿征伴小脑蚓部发育不全和小脑上脚伸长。4 名患者中有 3 名有不同程度的肾脏受累；2 人患有复发性尿路感染，3 人中的每人都有以下 1 项：肾积水、肾瘢痕或肾脏大小不等的多囊发育不良肾。两姐妹体温调节异常，提示脑干受累。

▼ 遗传

Alkanderi 等人报道的家族中 JBTS35 的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名 JBTS35 患者中，Alkanderi 等人（2018）确定了影响 ARL3 基因中相同残基的纯合错义突变（R149C、604695.0001和 R149H、604695.0002）。通过纯合子图谱和外显子组测序的组合发现的突变与两个家族的疾病分离。使用鼠 Arl3 进行的体外功能表达测定表明，R149H 变体破坏了与 ARL13B（608922） 的相互作用，并导致 ARL13B 辅助的 GTP 核苷酸交换受损。患者成纤维细胞没有显示异常纤毛长度或结构外观，但纤毛显示 INPP5E（ 613037 ） 和 NPHP3（608002 ） 含量，表明这些货物正常释放到睫状轴丝中需要野生型 ARL3。与野生型相比，异戊二烯化和肉豆蔻酰化纤毛货物递送均存在缺陷。

▼ 动物模型

施里克等人（2006）发现，虽然 Arl3 +/- 小鼠看起来正常，但 Arl3 -/- 小鼠是在亚孟德尔比例下获得的，它们又小又多病，并且腹部明显肿胀。Arl3 -/- 小鼠未能茁壮成长，并在 3 周龄时全部死亡。他们表现出肾脏、肝脏和胰腺上皮小管结构的异常发育，具有 ARPKD 的异常上皮细胞增殖和囊肿形成特征（ 263200 ）。此外，缺乏 Arl3 的小鼠早在出生后第 14 天就表现出光感受器退化。Schrick 等人（2006）得出结论，缺乏 Arl3 会导致影响肾脏、胆道、胰腺和视网膜的睫状体疾病。阿尔坎德里等人（2018）注意到 Arl3-null 小鼠表型由施里克等人（2006）与纤毛病一致。