OCA2 黑素体跨膜蛋白

OCA2 基因编码一种与“红眼稀释”（p）小鼠突变体相对应的蛋白质。该基因产物在调节黑素体的 pH 值中发挥作用（Yuasa 等人，2007 年）。

▼ 克隆与表达

加德纳等人（1992）从小鼠黑色素瘤和黑色素细胞文库的 p 位点分离小鼠 cDNA 克隆。推导出的 833 个残基蛋白的分子量为 92 kD。加德纳等人（1992）通过筛选带有小鼠基因组 DNA 片段的人黑色素瘤 cDNA 文库，获得了鼠 p cDNA 的人类对应物。人类基因产物的预测氨基酸序列与预测的小鼠蛋白质的氨基酸 283 至 414 显示出 84% 的同一性。

林奇克等人（1993）证明与小鼠 p 基因座相连的人类 cDNA DN10 可识别小鼠 p 基因的人类同源物（P），并且似乎编码了一种完整的膜转运蛋白。人类 P 蛋白是一种 838 个氨基酸的多肽，包含 12 个推定的跨膜结构域，与有机小分子的转运蛋白具有结构同源性。

李等人（1995）指出，838 个残基的 P 蛋白包含 12 个跨膜结构域，排列方式与各种转运蛋白相似，并且似乎是黑素体的完整膜蛋白。Lee等人建议的序列比较（1995） P 蛋白是包括大肠杆菌Na+/H+ 逆向转运蛋白在内的转运蛋白家族的成员，它可能是酪氨酸转运蛋白。

▼ 基因结构

李等人（1995）报道人类 OCA2 基因包含 25 个外显子，跨度在 250 和 600 kb 之间；外显子 1 是非编码的。

▼ 测绘

Gardner 等人使用脉冲场凝胶电泳（1992）发现源自小鼠 p 基因的探针显示出与人类染色体 15q 上的人类 D15S12 基因座所观察到的相同的杂交模式，表明两者是同源物。D15S12 基因座已被定位到人类染色体 15q11.2-q12（Donlon 等人，1986 年；Knoll 等人，1990 年；Robinson 等人，1991 年），这是与 Prader-Willi 综合征（PWS；PWS）相关的异常区域。176270 ）和 Angelman 综合征（AS; 105830 ）。

▼ 基因功能

Rosemblat 等人使用免疫印迹分析检查鼠黑素细胞（1994）证明 p 基因编码 110-kD 疏水性整合黑素体膜蛋白。从 2 株 p 基因转录本未表达的突变小鼠培养的黑素体中不存在该蛋白质。培养的黑素细胞的亚细胞分级显示该蛋白质存在于黑素体中，但不存在于黑素细胞的富含囊泡的小颗粒部分。

▼ 分子遗传学

李等人（1995）报道了 P 基因的几种多态性。

II型眼皮肤白化病

在酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病患者中，或 OCA2（ 203200 ），Rinchik 等人（1993）证明了从他的母亲那里继承的 poly（A）尾和 OCA2 基因最后一个外显子的一部分的缺失，以及从他父亲那里继承的整个基因座的缺失。该患者还患有 Prader-Willi 综合征。作者指出，在 Prader-Willi 综合征和 Angelman 综合征患者中 II 型 OCA 的患病率可能为 1%，这与 II 型 OCA 携带者的预期频率一致，因为该病的发病率约为每 36,000 人中有 1 例。白种人。

在与 OCA2 近亲的受影响成员中，Durham-Pierre 等人（1994）鉴定了一个包含 P 基因外显子的纯合 2.7-kb 缺失（ 611409.0001 ）。他们有非洲、高加索和美洲印第安人的血统。在不相关的非洲裔美国人、海地人和具有 OCA2 的非洲人中发现了相同的缺失等位基因，这表明存在创始人效应。

棕色眼皮肤白化病（见203200）也与 P 基因座有关，同一家族中同时出现 OCA2 和 BOCA 表明这些疾病是等位基因的。Manga（1997）发现大部分（9/10） BOCA 受试者是复合杂合子，其中一个等位基因上的 OCA2 基因缺失 2.7-kb。

李等人（1994）在患有眼皮肤白化病的个体中鉴定了 OCA2 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，611409.0003 - 611409.0006）。李等人（1994）研究了 7 名不相关的非裔美国人 OCA2 患者，并在所有 7 名患者中发现了 P 基因的不同异常。

川井等人（2005）指出，OCA2 基因中有超过 50 种不同的突变已被报道。

罗里克等人（2011）指出，大约 20% 的 OCA2 患者可能存在 OCA2 基因重排，这表明高分辨率阵列 CGH 分析对于候选患者的充分分子诊断很重要。

正常颜料变化

阿基等人（2001）研究了 P 和 MC1R（ 155555 ）基因对西藏人群皮肤色素沉着的个体差异的贡献。他们对 184 名随机确定的藏族受试者的 MC1R 基因中的 3 个单核苷酸多态性（SNP）和 P 基因中的 2 个 SNP 进行基因分型，并通过反射光谱测量其肤色作为数量性状。单位点分析未能证明 5 个 SNP 中的任何一个与皮肤色素沉着之间存在关联。然而，当对数据应用上位性模型时，在 MC1R 基因中的 val92 到 met（ 155555.0002 ）和Lee 等人鉴定的 P 基因中的 IVS13-15T-C 多态性之间鉴定出显着的基因-基因相互作用（1995 年）。

朱等人对眼睛颜色的全基因组连锁扫描（2004）提出，欧洲人 74% 的眼睛颜色变化可归因于与 15q 的 OCA2 区域相关的 QTL。

达菲等人（2007）进行了额外的基因分型，以阐明 OCA2 基因座在白人人群中与皮肤癌风险相关的眼睛颜色和其他色素特征遗传中的作用。发现蓝色/非蓝色眼睛颜色（ 227220 ）的最高关联与内含子 1、 rs7495174（T/C）、rs4778241（G/T）和rs4778138（T/C）中的 3 个 OCA2 SNP 。这 3 个 SNP 位于 1 个主要单倍型块（ 611409.0013 ）中，其中 TGT 代表 78.4% 的等位基因。非同义编码区多态性 arg305-to-trp（ 611409.0011 ）和 arg419-to-gln（ 611409.0012 ）与非蓝眼睛（Rebbeck 等人，2002 年；Jannot 等人，2005 年）以及 OCA2 内含子 1 内的主要 TGT 单倍型与蓝眼睛颜色和较浅的头发和肤色的紧密联系表明 OCA2 基因的 5 素数近端调节区域内的差异会改变表达或 mRNA转录水平，并可能负责这些关联。

弗鲁达基斯等人（2007）开发了一种虹膜颜色评分，用于在计算机中量化虹膜黑色素含量（'C'），并分析了 1,317 个个体的 OCA2 基因座，确认了 6 个先前描述的关联并确定了另外 27 个与“C”密切相关的 SNP。作者使用跨连锁不平衡块的 4 个不连续且不重叠的 SNP 集检查了 82 个样本，发现具有由非重叠 OCA2 SNP 组成的匹配双倍型的样本显示出 96.3% 的“C”一致率，显着高于随机选定的样本（62.6%；p 小于 0.0001）。弗鲁达基斯等人（2007）得出结论，OCA2 是主要的人类虹膜颜色基因，并建议通过使用经验数据库驱动的系统，来自该基因内少量 SNP 的基因型可用于准确预测 DNA 中的虹膜黑色素含量。

有关HERC2 基因中影响 OCA2 表达并与眼睛颜色相关的非编码变体的信息，请参见 HERC2（ 605837 ）。

通过检查来自具有量化色素沉着水平的个体的 1,570 个种族不同的非洲基因组，Crawford 等人（2017）在 OCA2/HERC2 区域中鉴定了 10 个与色素沉着高度相关的 SNP。在 OCA2 中具有最高因果关系的 SNP 是rs1800404（p = 1.6 x 10（-8）），它是外显子 10 内的同义变体。与深色色素沉着相关的祖先rs1800404 C 等位基因在大多数非洲人中也很常见与南亚和东亚人和澳大利亚 - 美拉尼西亚人一样，而衍生的与浅色素沉着相关的 T 等位基因在欧洲人和圣人中最常见（大于 70%）。rs1800404 _与深色色素沉着相关的 C 变体在南亚和澳大利亚-美拉尼西亚人群的血统中是相同的。克劳福德等人（2017）注意到 OCA2/HERC2 区域中 SNP 之间存在广泛的连锁不平衡。

黑色素瘤

Jannot 等人（2005）对 113 名皮肤恶性黑色素瘤患者（见155600）和 105 名 OCA2 基因中的 SNP 对照进行了基因分型。等位基因分布分析显示黑色素瘤与 OCA2 之间存在关联（p = 0.030）；组合测试显示，由 2 个 SNP，IVS13+112 和 A776A（ rs1800419 ）形成的组合与黑色素瘤最密切相关（标称 p = 0.001）。Jannot 等人（2005）得出结论，OCA2 基因型影响黑色素瘤风险。

▼ 历史

小鼠中的红眼（或红眼稀释）基因座具有历史意义，因为该基因座与Haldane 等人的白化病基因座相关联（1915）是第一个被发现的哺乳动物连锁。随后证明该基因位于小鼠 7 号染色体上，并鉴定了突变的分子性质（Lyon 等人，1992 年；Gardner 等人，1992 年）。

▼ 动物模型

'红眼稀释'（p）小鼠减少了作为常染色体隐性遗传遗传的被毛和眼睛的色素沉着。加德纳等人（1992）发现小鼠 p 基因的转录本在来自色素减退小鼠的 p 基因座的 6 个孤立突变等位基因中缺失或改变，这表明该基因的破坏是导致该疾病的原因。作者指出，虽然色素减退是 Prader-Willi 和 Angelman 综合征的特征，但在 p 小鼠中未发现这些疾病的其他特征。无论突变等位基因的亲本来源如何，突变 p 等位基因杂合的小鼠都是完全着色的，这表明小鼠基因不受印记的影响。

贡多等人（1993）研究了影响被毛颜色的小鼠红眼不稳定突变 p（un），它表现出所有哺乳动物突变中报道的最高回复频率之一，并且与 p 基因座处基因组 DNA 的重复有关。他们表明来自 p（un）的 DNA 通过大约 70 kb 的头对尾串联重复与野生型和回复性 DNA 区分开来。在回复型和野生型 DNA 之间未检测到差异。因此，表型的逆转与 70-kb 重复片段的一份丢失相结合。他们评论说，小鼠 p 基因座在 D15S12 中具有人类同源物，并且该基因的重复出现在大约 6% 的 Prader-Willi 综合征患者中（Hamabe 等人，1991 年）。

萩原等人（2000 年）描述了一种辐射诱导的小鼠 p 基因座突变等位基因，它与生长失败综合征和色素沉着减少有关。纯合子小鼠表现出生长延迟，并在出生后 2 周内死亡。他们出现了进行性房室性心脏传导阻滞和心肌和骨骼肌细胞的显着超微结构变化。萩原等人（2000）确定该突变与破坏 p 基因和 Sox6 基因的 7 号染色体倒位有关（ 607257 ）。

普罗塔斯等人（2006 年）生成了一个全基因组连锁图，以便对墨西哥洞穴 tetra 中进化衍生的形态进行定量性状分析，该物种在一系列孤立的洞穴中反复进化出适应独特且经过充分研究的生态环境的特殊特征。他们专注于白化病的特征，并发现它与 2 个洞穴种群中的 Oca2 基因有关。他们在每个群体中发现了不同的 Oca2 缺失，并且使用基于细胞的分析表明，两者都导致相应蛋白质的功能丧失。因此，这两个洞穴种群通过类似的突变事件孤立进化出白化病。

▼ 等位基因变体（ 15个精选示例）：

.0001 白化病，眼皮病，II 型
棕色眼皮白化病，包括
OCA2、2.7-KB DEL、EX7DEL
在患有 II 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ）的近亲中，Durham-Pierre 等人（1994）鉴定了一个包含 P 基因外显子的纯合 2.7-kb 缺失。他们有非洲、高加索和美洲印第安人的血统。在不相关的非洲裔美国人、海地人和具有 OCA2 的非洲人中发现了相同的缺失等位基因，这表明存在创始人效应。

棕色眼皮肤白化病（BOCA）也与 P 基因座有关，并且 OCA2 和 BOCA 在同一家族中的出现表明这些疾病是等位基因的。Manga（1997）发现大部分（9/10） BOCA 受试者是复合杂合子，其中一个等位基因上的 OCA2 基因缺失 2.7-kb。漫画等（2001）证明南部非洲 10 名患有棕色眼皮肤白化病的人是 2.7-kb 缺失的杂合子。他们没有成功定义第二个突变，但推测它是一个较温和的突变，可能在启动子区域（下调表达）或他们没有筛选的 P 基因的其他区域。

通过分析 53 名不相关的喀麦隆 OCA2 患者的 2.7-kb 缺失纯合子和 48 名种族匹配对照的 OCA2 基因的 5-SNP 单倍型，Aquaron 等人（2007）估计突变起源于 4,100 到 5,645 年前。

.0002 白化病，眼皮病，II 型
OCA2、IVS17DS、GT、+1
在一名 7 岁的北欧血统女孩中，患有轻度眼皮白化病 II 型（OCA2; 203200 ），Lee 等人（1994）确定了 OCA2 基因中 2 个突变的复合杂合性：IVS17 基因供体剪接点的第一个核苷酸中的 G 到 T 颠换和 A481T（ 611409.0003 ）。患者皮肤白皙但晒黑正常，头发呈红棕色。她的虹膜呈蓝色并透光，眼底没有色素沉着，有发育不全的黄斑。她有眼球震颤和严重近视，矫正视力为 20/200。她的父母无血缘关系，色素沉着正常，没有白化病家族史。毛球酪氨酸酶活性正常。

.0003 白化病，眼皮病，II 型
OCA2、ALA481THR
在一名患有轻度眼皮白化病 II 型（OCA2; 203200 ）的女孩中，Lee 等人（1994）确定了 OCA2 基因中 2 个替换的复合杂合性：ala481 到 thr（A481T）变化和剪接位点突变（ 611409.0002 ）。李等人（1994）估计正常高加索人中 A481T 替代的频率为 0.01。

在一项细胞转染研究中，Sviderskaya 等人（1997）表明 thr481 等位基因具有大约 70% 的残余功能。

铃木等人（2003）发现在正常色素沉着的日本个体中 thr481 的等位基因频率为 0.12。两个纯合子个体的眼睛、皮肤和头发的色素沉着完全正常。研究结果表明，thr481 仅在与无效或几乎无效的突变 OCA2 等位基因组合时导致 OCA2 表型。

汤浅等人（2007）指出 A481T 取代是由 OCA2 基因的外显子 14 中的 1559G-A 转换引起的。Yuasa 等人在来自 20 个非洲和欧亚人口的 2,615 多名健康个体中（2007）发现 thr481 等位基因几乎只在亚洲东北部盛行。等位基因频率在蒙古布里亚特最高（0.24），呈南北梯度。研究结果表明 thr481 等位基因出现在低紫外线辐射区域，然后遗传到邻近人群。

.0004 白化病，眼皮病，II 型
OCA2、VAL443ILE
在一名 4 岁的北欧血统男孩中，患有典型的 II 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ），Lee 等人（1994）确定了 OCA2 基因中 2 个突变的复合杂合性：G-to-A 转换，导致从母体继承的 val443-to-ile（V443I）替换，以及外显子 22 中的 C-to-T 转换导致 pro743-to-leu（P743L; 611409.0005）替代继承自父亲。病人的皮肤颜色很浅，没有明显的晒黑能力，头发呈淡金黄色。他的虹膜呈蓝色并显示透光，眼底没有色素沉着，有发育不全的黄斑。他的矫正视力为 20/100，他有眼球震颤和斜视。染色体分析显示 46,XY 和 46,XY,dup（15）（q12）的嵌合。重复发生在 25% 的受刺激外周血白细胞中，被解释为非病理性染色体变异（Ludowese 等，1991）。李等人（1994）在一名患有典型 II 型眼皮肤白化病和 Prader-Willi 综合征（PWS;176270），后者是由于删除了源自父亲的 15q11.2-q13.1。这个孩子的父亲 OCA2 基因被删除。

.0005 白化病，眼皮病，II 型
OCA2、PRO743LEU
讨论Lee 等人的 OCA2 基因中的 pro743-to-val（P743V）突变，该突变在患有 II 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ）的患者中以复合杂合状态发现（1994），见611409.0004。

.0006 白化病，眼皮病，II 型
OCA2，1-BP DEL
在一名患有严重 II 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ）的 8 岁巴基斯坦女孩中， Lee 等人（1994）确定了 OCA2 基因密码子 654 中第一个碱基的纯合 1-bp 缺失，导致密码子 662 处蛋白质的移码和过早终止。该患者是一个大而近亲的成员。她的皮肤几乎是白色的，没有明显的晒黑能力，她的头发呈淡金黄色。她的虹膜呈淡蓝色并呈透光性，视底无色素沉着，有发育不全的黄斑。

.0007 白化病，眼皮病，II 型
OCA2、ALA334VAL
在一项针对患有 II 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ）的南部非洲黑人的研究中，他们至少有一个 OCA2 基因等位基因不是常见的 2.7-kb 缺失（ 611409.0001）（ 611409.0001 ），Kerr 等人（2000）在 OCA2 基因中发现了 4 个突变，其中 1 个是 OCA2 蛋白第二个跨膜结构域中的 ala334-to-val（A334V）取代。

.0008 白化病，眼皮病，II 型
OCA2，122.5 KB 删除
易等人（2003）发现 LINE 介导的 122.5-kb OCA2 基因缺失是亚利桑那州东北部纳瓦霍人频繁发生的 II 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ）的原因。删除删除了外显子 10 到 20。虽然它没有破坏基因的阅读框，但它删除了总共 838 个氨基酸中的 345 个。野生型蛋白的 12 个跨膜结构域减少到 5 个。断点和侧翼序列的序列分析表明，两个断点都完全末端连接，并且都位于长散在的核苷酸元件（LINE）内。然而，断点LINE的方向相反，在断点连接处没有发现它们之间的序列同源性。

.0009 白化病，眼皮病，II 型
OCA2、TRP679CYS
在患有 II 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ）的患者中，King 等人（2003）发现了 OCA2 基因中 2 个突变的复合杂合性：母体等位基因上的 trp679-to-cys（W679C）和父本等位基因上的 asn489-to-asp（N489D; 611409.0010 ）。该患者代表了一种不寻常的色素沉着表型，涉及红色而不是黄色头发。事实上，King 等人（2003）发现 MC1R 基因（ 155555.0004 ）的突变导致该患者和其他 5 名 OCA2 患者在出生后仍然有红头发的红头发。

.0010 白化病，眼皮病，II 型
OCA2、ASN489ASP
讨论King 等人在患有眼部皮肤白化病 II 型（OCA2; 203200 ）的患者中以复合杂合状态发现的 OCA2 基因中的 asn489-to-asp（N489D）突变（2003），见611409.0009。

.0011 皮肤/头发/眼睛色素沉着 1，蓝色/非蓝色眼睛
皮肤/头发/眼睛色素沉着 1，蓝色/棕色眼睛，包括
OCA2、ARG305TRP
Rebbeck 等人使用 629 名正常色素个体的样本（2002）发现携带 OCA2 变体 arg305-to-trp（R305W）或 arg419-to-gln（R419Q）（ 611409.0012 ）或两者兼有的个体更有可能有非蓝眼睛（见227220）（P = 0.002, 0.001,和 0.003，分别）。R305W 变体与棕色眼睛有关。这些结果表明，OCA2 基因可能部分决定人眼颜色的正常表型变异，因此可能代表皮肤癌风险的遗传生物标志物。

Jannot 等人（2005）在法国人群中复制了 OCA2 中的 R305W 变体与非蓝眼睛颜色的关联。

.0012 皮肤/头发/眼睛色素沉着 1，蓝色/非蓝色眼睛
OCA2，ARG419GLN
讨论 Rebbeck 等人在非蓝眼睛个体中发现的 OCA2 基因中的 arg419-to-gln（R419Q）突变（参见227220）（2002），见611409.0011。雷贝克等人（2002）发现 R419Q 变体与绿色/淡褐色眼睛有关（参见227220）。

Jannot 等人（2005 年）无法在法国人群中复制 OCA2 的 R419Q 变体与非蓝眼睛颜色的关联。

斯特姆等人（2008）证明 OCA2 编码 SNP R419Q（ rs1800407 ）作为 HERC2 rs12913832（ 605837.0003 ）的外显率修饰剂。

.0013 皮肤/头发/眼睛色素沉着 1，蓝色/非蓝色眼睛
皮肤/头发/眼睛色素沉着 1，蓝色/棕色眼睛，包括
皮肤/头发/眼睛色素沉着 1，金色/棕色头发，包括
OCA2、IVS1、单倍型 1
为了阐明 OCA2 基因座在白人人群中与皮肤癌风险相关的眼睛颜色和其他色素特征遗传中的作用，Duffy 等人（2007）对 3,839 名青少年双胞胎、同胞和父母进行了基因分型，以获取 58 个同义和非同义外显子 SNP 并在 OCA2 基因座上标记 SNP。作者发现，与蓝色/非蓝色眼睛颜色（ 227220 ）的最高关联发现与内含子 1 中的 3 个 OCA2 SNP：rs7495174，T/C；rs4778241（原 rs6497268），G/T；和rs4778138（原 11855019），T/C。这 3 个 SNP 位于 1 个主要单倍型块中，其中 TGT 代表 78.4% 的等位基因。在 62.2% 的样本中发现的 TGT/TGT 双倍型是改变眼睛颜色的主要基因型，蓝色或绿色的频率为 0.905，而棕色眼睛的频率仅为 0.095。这种基因型在浅棕色头发的受试者中的频率也最高，并且在白皙和中等皮肤类型中更常见，这与作为较浅色素表型的隐性修饰物的 TGT 单倍型一致。rs4778138 C/C 的纯合子主要没有雀斑，并且摩尔数较低。

在使用冰岛和荷兰人口样本的色素沉着变异关联研究中，Sulem 等人（2007）发现Duffy 等人确定的rs7495174、rs4778241和rs4778138的关联（2007）蓝眼睛和金发。rs7495174的 A 等位基因与蓝色和棕色眼睛密切相关（OR = 6.90, p = 3.0 x 10（-24））。

.0014 白化病，眼皮病，II 型
OCA2，MET394ILE
Kawai 等人21 岁日本男性亚临床眼皮白化病 II 型（OCA2; 203200 ）（2005 年）确定了 OCA2 基因中 2 个突变的复合杂合性：G 到 A 转换，导致 met394 到 ile（M394I）替换，以及 A481T（ 611409.0003 ）。该男子在海中沐浴约1小时后，背部和上臂出现严重的水泡晒伤。他的体表有 18% 的浅表皮肤烧伤，并被送往医院接受治疗。他被注意到有苍白的皮肤，但深棕色的头发和虹膜。川井等人（2005）指出，该患者患有亚临床型 OCA2，皮肤苍白，对晒伤的压力几乎没有抵抗力。

.0015 白化病，眼皮病，II 型
OCA2，184 KB 删除
在 3 名波兰血统的无关眼皮白化病 II 型（OCA2; 203200 ）患者中，Rooryck 等人（2011）在 OCA2 基因（chr15:25,793,533-25,977,380, NCBI36.1）中发现了一个 184-kB 缺失，包括外显子 3 到 20。一名患者是该缺失的纯合子，另一名患者是该缺失的复合杂合子，另一位致病性 OCA2突变。在第三位患者中无法识别出第二个突变。单倍型分析表明了创始人效应。序列分析表明，2个断点位于含有大量Alu和L1重复的重复丰富区域，表明非同源末端连接是分子机制。