Lesch-Nyhan综合征

HPRT1在通过嘌呤挽救途径产生嘌呤核苷酸中起着核心作用。HPRT1编码次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（EC 2.4.2.8），该酶通过将5-磷酸核糖基基团从5-磷酸核糖基1-焦磷酸酯转移来催化次黄嘌呤向肌苷单磷酸和鸟嘌呤向鸟嘌呤单磷酸的转化（Keebaugh等人，2007年摘要）。

细胞遗传学位置：Xq26.2-q26.3
基因座标（GRCh38）：X：134,460,164-134,500,667

▼ 克隆和表达
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乔利等（1982）分离了部分编码人HPRT的基因组克隆。乔利等（1983）将编码HPRT的人mRNA全长1.6 kb cDNA克隆到基于SV40的表达载体中，并确定其完整核苷酸序列。

▼ 基因结构
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Patel等（1986）报道HPRT基因长约44 kb，含有9个外显子。另请参见Kim等（1986）和Melton等（1984）。

▼ 测绘
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X链最早由Hoefnagel等人提出（1965年），并得到了一系列快速积累的缺乏HPRT的家庭的支持。使用人类小鼠体细胞杂种的研究表明，类似于用于将胸苷激酶基因座定位在第17号染色​​体上的推理（188300），表明HPRT基因座在X染色体上（Nabholz等，1969）。

在体细胞杂种中研究X-常染色体易位，Pai等（1980）表明，Xq27-q28交界处的断点将HPRT与G6PD分开（305900）。G6PD位于Xq28的远端。他们将HPRT定位到Xq26和Xq27之间的网段。

Gross（2017）根据HPRT1序列（GenBank AY780550）与基因组序列（GRCh38）的比对将HPRT1基因定位到Xq26.2染色体上。

已经鉴定出位于染色体3、5和11上的三个HPRT假基因（Stout和Caskey，1984年）。Dobrovic等（1987年）确定了3号染色体上HPRT假基因的RFLP（HPRTP1）。

有关HPRT1映射研究的更多详细信息，请参阅“历史记录”。

▼ 基因功能
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为了定义在HAP1人骨髓性白血病细胞中HPRT1表达所需的基因组元件，Gasperini等人（2017）在围绕HPRT1基因的206kb区域中诱导了基于CRISPR / Cas9的大缺失。通过对嘌呤类似物6-硫鸟嘌呤的敏感性测量，所有9个外显子都是HPRT1表达和功能所必需的。没有检测到远端的5-prime调控元件，并且仅需在转录起始位点和5-prime UTR的上游紧紧排列一个狭窄的非编码序列窗口即可表达HPRT1。

▼ 分子遗传学
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Gibbs和Caskey（1987）使用核糖核酸酶A裂解程序以及多尿苷酸纸亲和层析步骤，鉴定了Lesch-Nyhan综合征（LNS; 300322）患者HPRT mRNA中的突变损伤。由于未发现HPRT Southern或Northern印迹模式变化而选择的14例患者中，有5例显示在信使RNA中具有独特的核糖核酸酶A裂解模式。这种方法可以检测点突变。该方法已用于表征基因组DNA中的β-珠蛋白突变（Myers等人，1985年）和来自肿瘤细胞系的RNA中的KRAS变体。核糖核酸酶A的裂解测定基于以下事实：RNA杂交与RNA或DNA的某些单碱基错配位点将被RNase A裂解。裂解的发生是由于杂交体中某个区域的单链状态。由于Southern和Northern印迹在约15％的病例中显示出重排，因此这些方法与核糖核酸酶A切割方法的结合可在约50％的病例中鉴定出异常。辛普森等（1988）描述了一种PCR（聚合酶链反应）的方法，该方法用于克隆和测序特定人类HPRT cDNA以进行突变分析。杨等（1984）发现7名Lesch-Nyhan患者的突变是不同的。他们展示了如何通过分子遗传学方法追踪新突变的起源。Gibbs等（1989）使用扩增后的HPRT cDNA的自动直接DNA序列分析来检测和表征导致HPRT缺乏的15个孤立突变中的核苷酸改变。Davidson等（1989）使用PCR方法鉴定了来自10个缺陷个体的B淋巴母细胞的HPRT mRNA的突变。6个包含单点突变，3个包含缺失，1个包含单核苷酸插入。这些突变中的几个位于先前鉴定的HPRT变体附近，并位于分子的进化保守区域。爱德华兹等（1990）报道了在HPRT基因座的57 kb DNA的完整序列。小gas原等（1989年）研究了一个具有Lesch-Nyhan综合征典型生化和行为特征的9岁女孩。细胞遗传学和载体研究显示，患者及其父母的染色体结构正常，并表明这种突变是通过从头配子事件引起的。DNA研究表明，在母体配子中发生了微缺失，涉及整个HPRT基因。然而，除此之外，通过研究分离母体和父体X染色体的体细胞杂种的研究，Ogasawara等（1989）结果表明，细胞遗传学正常的父系X染色体存在非随机失活。具体而言，其他两种X连锁酶磷酸甘油酸激酶和G6PD仅在含有母体X染色体的体细胞杂交细胞中表达。此外，比较已知对基因调控很重要的HPRT基因区域内的甲基化模式，显示父亲的DNA与患者的DNA之间存在差异，这与父亲的HPRT基因座和非HPRT基因座保持一致。患者。

在Southern印迹模式中，Sinnett等人（1988年）没有发现在加拿大3个LNS家庭中HPRT基因的主要结构改变的证据。使用HPRT cDNA作为探针的Northern分析显示，在一个家族的受影响成员中没有杂交RNA，而正常大小的mRNA在第二家族中的表达水平非常低，而在第三家族中的表达水平却与正常水平相当。此处提供的这些数据和其他信息表明，由于点突变或小的DNA缺失或重排而导致的LNS异质性，可能会影响HPRT消息的转录，稳定性或完整性。西格米勒（1989） 给出了有关Lesch-Nyhan综合征对嘌呤代谢理解的重大贡献的有用综述，从而阐明了稀有遗传疾病对生物学和医学理解有用的Garrodian原理。

在报告HPRT基因的损伤时，一些报告将蛋氨酸的起始密码子计为位置1（例如，Wilson等，1983；Fujimori等，1988），而成熟的第一个氨基酸的密码子蛋白质已经被用于其他蛋白质（例如，Gibbs等，1989）。在下面的清单中，起始甲硫氨酸密码子始终算作1。

参见Rossiter等（1991）列出了导致Lesch-Nyhan综合征的HPRT突变。该列表的一个显着特征是，可能引起Lesch-Nyhan综合征的多种突变以及“重复”突变的稀有性：早熟痛风的原因HPRT London（308000.0010）发生在2名无关的人中；仅在2名无关LNS患者中发现了his203到asp突变（308000.0019）。

Sculley等（1992）审查了涉及HPRT的编码区的突变。其中包括32个可预测地引起翻译蛋白质大小变化的蛋白，以及38个代表引起单个氨基酸取代的突变的蛋白。他们评论说，在缺乏有关HPRT蛋白3维结构的精确信息的情况下，仍然难以确定酶的结构和功能之间的任何一致关系。博伊德等（1993年）使用异源双链体通过氢键凝胶电泳检测Lesch-Nyhan综合征家庭的突变。

在他们的图3中，Renwick等人（1995年）提供了HPRT突变的摘要图，该突变被鉴定为可导致人类疾病。指出了插入和缺失以及点突变。他们说，已经鉴定出17个微缺失，其中大多数小于20 bp。通过使用cDNA探针的Southern分析发现的涉及HPRT基因的总体改变包括3个总基因缺失，3个涉及3-prime部分的部分基因缺失，2个重复以及可能的插入。这些总的DNA改变仅占Lesch-Nyhan报告病例的12％。他们报告了另一例5-kb缺失，其终点位于第一个和第三个内含子，与Lesch-Nyhan综合征有关。

Colgin等（2002年）研究了HPRT基因，以研究肾小管上皮细胞中体细胞突变的频谱和频率。对直接从人肾组织生长的原代肾小管上皮细胞克隆进行了研究。作者发现，通过在嘌呤类似物6-硫鸟嘌呤（TG）中生长而恢复的突变型肾小管上皮细胞异常频繁。捐献者年龄的突变频率每年增加约1％，并且在肾脏中比正常，年龄匹配的捐献者的外周血T淋巴细胞高10倍或更多。来自单个供体的大多数抗TG的肾小管上皮细胞含有不同的HPRT突变。高比例的突变表示未报告的HPRT碱基取代，1-bp缺失和多个突变。这种体细胞突变谱不同于在人外周血T淋巴细胞中发现的HPRT突变以及在Lesch-Nyhan综合征或高尿酸血症患者中鉴定的种系HPRT突变。结果表明，DNA损伤和诱变在肾小管上皮细胞中可能具有不同寻常的特征，而且体细胞突变在人类肾脏疾病中的作用可能比以前更重要。

Ceballos-Picot等（2009年）证明HPRT缺乏会影响控制多巴胺能表型的早期发育过程。将微阵列方法和定量PCR应用于源自混合MN9D细胞系的10种不同的HPRT缺陷亚系，这些亚系源自胚胎小鼠原代中脑多巴胺能神经元与小鼠神经母细胞瘤细胞系的体细胞融合。参与1（EN1; 131290）和-2（EN2; 131310）的mRNA持续增加），已知在多巴胺神经元的规格和存活中起作用的转录因子。mRNA的增加伴随着突入蛋白质的增加，并且HPRT的恢复使突入表达恢复到正常水平。缺乏HPRT的MN9D细胞异常发育的分子标记的功能相关性在迫使细胞进行化学分化的神经突生长不良的情况下很明显。从SK-N-BE（2）-M17人神经母细胞瘤系的HPRT缺陷亚系中也可以看到这些异常，并且Lesch-Nyhan病患者的原代成纤维细胞中也出现了过度表达。Ceballos-Picot等（2009年） 结论认为，HPRT缺乏可能通过影响早期发育机制而影响多巴胺能神经元。

▼ 演变
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Keebaugh等人使用比较作图和排序以及数据库分析（2007年）表明，HPRT基因家族由于古代脊椎动物特定的重复而扩展，并由3组组成：HPRT1，PRTFDC1（610751）和Hprt11，仅在鱼类中发现。这三个基因组具有不同的进化速率和潜在的发散功能。Keebaugh等（2007）指出，HPRT1是胎盘哺乳动物和有袋动物中的一个X连锁基因，而在其他脊椎动物中，它位于常染色体上。

▼ 动物模型
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胡珀等（1987）和Kuehn等（1987）孤立报道通过将多能干细胞注射入正常胚胎中成功产生了HPRT缺陷的雄性小鼠，该多能干细胞首先被选为组织培养物中的HPRT阴性。他们发现种系被这些培养的​​细胞定殖，导致种系嵌合并产生HPRT缺乏的雌性后代杂合子。以此方式，可以衍生出具有与Lesch-Nyhan患者相同的生化缺陷的突变小鼠的品系。这种小鼠的可用性应允许研究这种疾病的表型的分子基础。HPRT是这些研究的理想基因，因为它在所有细胞中均表达，并且在XY细胞系中仅需消除1个拷贝即可产生酶缺乏症。因为该基因具有合理的靶标大小（34 kb），并且克隆的探针可以定位突变位点；尤其是因为有一种强大的技术可用于选择HPRT阴性细胞。由于这些细胞与HPRT阳性细胞不同，无法挽救游离的嘌呤碱基，因此当将有毒的嘌呤类似物（例如6-硫鸟​​嘌呤和8-偶氮鸟嘌呤）添加到培养基中时，它们不会被杀死。这些工人使用的方法取决于胚胎干（ES）细胞，这些细胞在进行基因操作后仍可进入种系。当将有毒的嘌呤类似物（如6-硫鸟​​嘌呤和8-偶氮鸟嘌呤）添加到培养基中时，它们不会被杀死。这些工人使用的方法取决于胚胎干（ES）细胞，该细胞在进行基因操作后仍可进入种系。当将有毒的嘌呤类似物（如6-硫鸟​​嘌呤和8-偶氮鸟嘌呤）添加到培养基中时，它们不会被杀死。这些工人使用的方法取决于胚胎干（ES）细胞，这些细胞在进行基因操作后仍可进入种系。Doetschman等（1987）使用HPRT基因和外源DNA之间的同源重组，对ES细胞系中的HPRT基因座进行了靶向校正，该ES细胞系先前已被分离并用于生产HPRT缺陷小鼠。Koller等（1989）将“校正过的”胚胎干细胞注入胚泡中，然后将胚泡植入假孕雌性小鼠体内以完成其发育。获得了九只嵌合体幼崽（雄性6例，雌性3例）。其中两名雄性将含有HPRT基因改变的胚胎干细胞基因组高频率地遗传给其后代。使用HPRT缺乏症的小鼠模型，Monk等（1987年，1990年）表明，可以通过生化微量分析对植入前的胚胎进行性别鉴定和诊断不足。诊断足够迅速，因此无需在移植前冷冻胚胎。由于两个X染色体均在雌性桑mor中有活性，并且从雌性植入前胚胎采样的卵裂球具有X编码的HPRT活性是雄性胚胎的卵裂球的两倍，因此可以进行性别鉴定。Wu和Melton（1993）研究了为什么使用胚胎干细胞系统生成的HPRT缺陷小鼠没有显示出Lesch-Nyhan综合征的自发行为异常的问题。他们怀疑小鼠对HPRT缺乏症的耐受性更高，因为它们更依赖于腺嘌呤磷酸核糖基转移酶（APRT; 102600）来挽救他们的嘌呤。遵循这一想法，他们向HPRT缺陷型小鼠施用了APRT抑制剂，并诱导了持续的自我伤害行为。

Engle等（1996）繁殖了HPRT / APRT双重缺陷小鼠，试图诱导人类Lesch-Nyhan综合征的行为表现。他们指出，HPRT缺陷小鼠没有表现出行为异常。没有任何嘌呤挽救途径的APRT / HPRT缺陷小鼠没有表现出新的行为表型。

▼ 历史
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Rosenbloom等（1967）和Migeon等（1968）证明杂合子雌性中有2个成纤维细胞群体的相关酶活性，从而为X-连锁和里昂假说提供了支持。Silvers等（1972年）通过研究Lesch-Nyhan综合征（LNS; 300322）杂合子的妇女的发根研究证明了镶嵌术，这是由于HPRT的完全缺乏。Francke等（1976）研究了受影响男性中新突变的频率。Lesch-Nyhan综合征特别适合此目的，因为没有受影响的雄性繁殖，诊断明确，病例容易引起注意，并且存在2个培养的成纤维细胞群体可以证明雌性具有杂合性。新突变很少，与预期的三分之一相反。另一方面，如理论所预测的，约有一半的杂合雌性是新的突变。该发现可能表明男性中的突变频率高于女性。另一种可能性是体细胞和半染色单体突变的作用（Gartler and Francke，1975）。杂合女性的新突变病例父母年龄升高。沃格尔（1977）回顾了有关血友病和Lesch-Nyhan综合征的证据，得出的结论是，男性的突变率高于女性。Francke等人回顾了男性Lesch-Nyhan病突变率可能高于女性的证据（1976）和Morton和Lalouel（1977）批评。Francke等（1977）回答了批评。Strauss等（1980年）表明，对于Lesch-Nyhan突变杂合的雌性有2个外周血淋巴细胞群体，它们对植物血凝素刺激后对6-硫鸟嘌呤抑制tri化胸苷掺入的敏感性。

亨德森等（1969）得出结论，HPRT的基因座与Xg（314700）的基因座密切相关。格林等（1970）得出结论，然而，HPRT和Xg基因座“在人类X染色体上彼此之间有足够的距离，无法检测到连锁”。Nyhan等（1970年）观察到一个同居关系，其中HPRT缺乏症和G6PD缺乏症（300908）正在分离，并从4个中发现2个重组体（1970）还发现，杂合子在红细胞中具有正常的HPRT水平。他们认为这表明G6PD-normal比G6PD缺陷型细胞具有选择性优势（肾上腺皮质营养不良（300100），就是具有选择优势的突变细胞。）

在小鼠人杂种细胞中，当小鼠亲本细胞由于缺乏HPRT而对8-氮杂鸟嘌呤具有抗性的称为RAG的类型时，需要人类形式的HPRT才能使杂种细胞在HAT选择性中存活中。在HAT中保留的100多个人类RAG杂交细胞克隆中，Ruddle（1971）毫无例外地看到人类G6PD活性持续存在。这有力地表明了HPRT和G6PD基因座的紧密联系或X染色体断裂和重排的发生率非常低。Emmerson等（1974）排除了HPRT和deutan色盲（303800）基因座的紧密联系。Epstein（1972）也指出HPRT基因座在小鼠中是X连锁的。发现XO产物中2细胞阶段酶的活性是XX中酶活性的一半。在桑ula和囊胚晚期没有观察到差异。G6PD和HPRT在中国仓鼠中联系在一起（Rosenstraus和Chasin，1975），大概和人类一样在X染色体上。

通过研究细胞杂种，Shows等人（1976年）发现HPRT和G6PD在鹿中紧密相连。Goss和Harris（1977）通过对辐射诱导的分离物（通过与仓鼠细胞融合“拯救”的辐射人类细胞）的研究显示，这4个基因座的顺序为PGK：α-GAL：HPRT：G6PD，这3个区间相对而言，这4个基因座之间的差是0.33、0.30和0.23。在兔杂交细胞研究中，发现α-GAL，HPRT，PGK（172270）和G6PD是X-连锁的（Cianfriglia等，1979；Echard和Gillois，1979）。通过类似的方法，Hors-Cayla等（1979）发现它们在牛中也与X连锁。根据细胞杂交研究，HPRT，G6PD和PGK在猪（Gellin等，1979）和绵羊（Saidi等，1979）中也X连锁。Francke和Taggart（1979）通过研究小鼠-中国仓鼠杂交细胞，将HPRT和α-GAL分配给了中国仓鼠的X染色体。值得注意的是，尽管HPRT和G6PD基因座在物理图谱中看起来位置很近，但家庭研究表明它们的重组程度很高（Franck等，1974）。Fenwick（1980）将HPRT，G6PD和PGK基因座分配给中国仓鼠X染色体的短臂。

▼ 等位基因变异体（60个示例）：
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.0001痛风，HPRT相关
HPRT人工林
HPRT，ILE132MET
藤森等（1988）显示HPRT（Ann Arbor）的变化是在核苷酸位置396的一个单核苷酸变化（T-to-G）。这种转换预测了密码子132中氨基酸从异亮氨酸（ATT）变为蛋氨酸（ATG）。 ，位于HPRT的假定PRPP结合位点内。HPRT（Ann Arbor）在2名患有高尿酸血症和肾结石的兄弟中被发现（300323）。

.0002痛风，HPRT相关
HPRT阿灵顿
HPRT，ASP80VAL
在患有痛风和部分HPRT缺乏的男性中（300323），Davidson等人（1989）发现在核苷酸239的一个A到T更改，天冬氨酸80更改为缬氨酸。

.0003 GOUT，与HPRT相关
HPRT阿什维尔
HPRT，ASP201GLY
Davidson等（ Ashville）等人（1989）鉴定了核苷酸602的A至G过渡，导致甘氨酸被天冬氨酸取代为氨基酸201。携带这种突变体的人由于尿酸过量生产和部分HPRT缺乏而患有严重的早熟痛风和尿酸肾结石症（300323）。

.0004 LESCH-NYHAN综合征
HPRT芝加哥
HPRT，1-BP INS，56吨
在LNS患者（300322）中，Davidson等人（1989）证明插入1个核苷酸，一个T，无论是否。56、57或58。这导致CCTTGA更改为CCTTTGA，并终止了asp20的翻译。

.0005 LESCH-NYHAN综合征
HPRT CONNERSVILLE
HPRT，EX8DEL
在LNS患者（300322）中，Davidson等人（1989）发现核苷酸532-609（外显子8的全部）的缺失导致phe178丢失到asn203。阅读框的改变导致外显子7和9之间连接下游的15个终止密码子核苷酸。

.0006 LESCH-NYHAN综合征
HPRT底特律
HPRT，LEU41PRO
在LNS患者（300322）中，Davidson等人（1989）发现核苷酸122从T到C的改变引起脯氨酸被leu41取代。

.0007 LESCH-NYHAN综合征
埃文斯维尔HPRT
HPRT，24AA +
在LNS患者（300322）中，Davidson等人（1989）发现HPRT蛋白异常长24个氨基酸，这是由于核苷酸643至663的变化所致，该核苷酸编码最后4个氨基酸和终止密码子。Gibbs等人也报道了这种突变（1990）在细胞系RJK894中（RJK =罗伯特·J·克莱伯格，贝勒医学院的医学遗传学研究所的主要捐助者。）

.0008 LESCH-NYHAN综合征
HPRT火石
HPRT，PHE74LEU
在LNS患者（300322）中，Davidson等人（1988年）发现从C到A的变化将苯丙氨酸74转化为亮氨酸（该细胞系也被称为RJK896（Gibbs等，1990）。）该突变与HPRT Perth中的相同，Sculley等将其鉴定为孤立突变（1991）在澳大利亚患有Lesch-Nyhan综合征的患者中。

.0009 LESCH-NYHAN综合征
HPRT金斯顿
HPRT，ASP194ASN和ASP193ASN
HPRT（Kinston）具有G到A的变化，导致天冬氨酸被氨基酸194取代为天冬氨酸（Wilson and Kelley，1983）。Gibbs等（1990）描述了来自患有LNS的患者的细胞系RJK2188中的asp193至asn取代（300322）。这与HPRT Kinston相同；Gibbs等（1990年）使用编号系统不计算最初的蛋氨酸，而威尔逊和凯利（1983年）确实使用它。

.0010 GOUT，与HPRT相关
伦敦伦敦
HPRT，SER110LEU
威尔逊等（1983）发现HPRT（伦敦）的氨基酸109的亮氨酸替换丝氨酸。Davidson等（1988）显示HPRT（伦敦），在2个看似无关的个体中观察到，并导致部分HPRT缺乏和痛风（300323），是突变的结果，该突变导致亮氨酸被氨基酸110的丝氨酸取代。在bp 329处有一个由C到T的过渡。此过渡在HPRT基因的第4外显子上形成一个HpaI位点。这可以通过将109号密码子从UCA更改为UUA来解释。

.0011 LESCH-NYHAN综合征
密歇根州立大学
HPRT，3-BP DEL，VAL179DEL
对于LNS（300322），Davidson等人（1989）显示该突变是核苷酸535-537的缺失，导致缬氨酸179丢失。

.0012 LESCH-NYHAN综合征
HPRT中岛
HPRT，VAL130ASP
在患有Lesch-Nyhan综合征的患者中（300322），Davidson等人（1988）和Gibbs等（1989年）发现T到A的变化导致天冬氨酸被缬氨酸130取代。

.0013 GOUT，与HPRT相关
HPRT密尔沃基
HPRT，ALA161SER
在患有部分HPRT缺乏和痛风的患者中（300323），Davidson等人（1989）发现核苷酸481从G改变为T，导致丝氨酸取代丙氨酸161（细胞系是Gibbs等人（1989）的 RJK949 。）

.0014 GOUT，与HPRT相关
HPRT慕尼黑
HPRT，SER104ARG
通过结合变性梯度凝胶电泳和体外DNA扩增，Cariello等人（1988）将DNA突变定位到人类基因组的给定100 bp区域，并对DNA进行快速测序而无需克隆。Cariello等人研究的突变（1988），HPRT（慕尼黑），来自痛风患者（300323）；它被发现代表一个单一的碱基对取代，即碱基对312处的C到A转换（由于核苷酸的编号系统不同，Cariello等人（1988年报道为397 ）。）Wilson and Kelley（1984） ）通过研究蛋白质序列将其定义为ser104-arg bp取代，Palella（1990） 后来确定核苷酸变化为C-to-T。

.0015 LESCH-NYHAN综合征
HPRT新布里顿
HPRT，PHE199VAL
对于LNS（300322），Davidson等人（1989）显示核苷酸595的T到G变化产生缬氨酸替代phe199（这与Gibbs等（1989）研究的细胞系RJK950相同）。

.0016 LESCH-NYHAN综合征
新天堂
HPRT，GLY70GLU
对于LNS（300322），Davidson等人（1989）显示核苷酸209的G-to-A改变导致谷氨酸取代gly70。

.0017 LESCH-NYHAN综合征
耶鲁
HPRT，GLY71ARG
Wilson等人在突变的HPRT（耶鲁）中发现了患有LNS的受试者（300322）（1986）发现正常的mRNA在蛋白质浓度，没有残余的催化活性，并且在PAGE时阴极迁移。通过克隆和测序HPRT（Yale）cDNA，Fujimori等人（1989）发现一个单一的核苷酸取代：核苷酸位置211的G-to-C。这种转化预测精氨酸取代了氨基酸位置71的甘氨酸，这解释了HPRT（Yale）的阴极迁移。包含庞大的精氨酸侧链来代替甘氨酸可能会破坏蛋白质折叠。

.0018 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，GLN108TER
Gibbs等（1990）描述了来自患有LNS的患者的细胞系RJK1930中的这种突变（300322）。

.0019 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，HIS203ASP
Gibbs等（1989）描述了来自LNS患者的细胞系RJK1874中的这种突变（300322）。Gibbs等（1990）在一个无关的LNS患者中发现了相同的突变（RJK2019）。

.0020 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，ARG44LYS
Gibbs等（1990）描述了来自患有LNS的患者的细胞系RJK2163中的这种突变（300322）。

.0021 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，ASP176TYR
Gibbs等（1990）描述了来自患有LNS的患者的细胞系RJK2185中的这种突变（300322）。

.0022移动到308000.0009

.0023移动到308000.0007

.0024 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，2-BP DEL，GT
Gibbs等人在来自LNS患者的细胞系RJK1747中（300322）（1990）发现删除2个核苷酸（GT）导致移码。

从数据库中删除.0025

.0026 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，1-BP DEL，TTA-TA
Gibbs等人在来自LNS患者的细胞系RJK1939（300322）中（1990）发现删除1个核苷酸（TTA对TA）导致移码。

.0027 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，1-BP DEL，TTG-TG
Gibbs等人在来自LNS患者的细胞系RJK2019（300322）中（1990）发现删除1个核苷酸（TTG对TG）导致移码。

.0028 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，40-BP DEL
Gibbs等人在来自LNS患者的细胞系RJK2108（300322）中（1990）发现删除40个核苷酸导致移码。

.0029 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，IVS8DS，GA，+ 5
Gibbs等人在来自LNS患者的细胞系RJK888（300322）中（1990）发现内含子8中第五个核苷酸从G到A的变化，由于供体位点的变化，导致剪接缺陷。

.0030 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，IVS8AS，ATAG-TTTG
Gibbs等人在来自患有LNS的患者的细胞系RJK906（300322）中（1990）发现内含子8的最后4个核苷酸发生了ATAG-TTTG的改变。干扰是由于受体剪接位点的突变而引起的。

.0031 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，IVS7DS，GA，+ 5
Gibbs等人在来自LNS患者的细胞系RJK1934（300322）中进行了研究（1990）发现内含子7的开始GTAAGT到GTAAAT的变化。对加工的干扰是由于供体剪接位点的突变引起的。有关内含子8中的相应突变，请参见308000.0029。

.0032 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，IVS1AS，AT，-2
Gibbs等人在来自LNS患者的细胞系RJK1760（300322）中（1990）发现内含子1的最后2个核苷酸发生了从AG到TG的变化。干扰是由于受体剪接位点的突变而引起的。

.0033 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，PRO176LEU
Davidson等（1989）提到他们关于这种突变的观察。取代预测β-转角结构的丧失和亲水性的改变，这对于正常的酶功能可能是必不可少的，因为这种和伊文斯维尔和密尔沃基的突变大大降低了或检测不到酶的活性（Davidson（1990）将突变鉴定为pro176leu，而不是已发表的pro174leu。）

.0034与痛风相关的痛风
多伦多
HPRT，ARG51GLY
在患有痛风的患者中（300323），Wilson等人（1983）发现甘氨酸（GGA）取代了精氨酸51（CGA）。

.0035 LESCH-NYHAN综合征
富士通
HPRT，ARG51TER
在日本的Lesch-Nyhan综合征患者中（300322），藤森等人（1990）确定了密码子51从CGA（arg）到TGA（停止）的变化。HPRT（Toronto）中包含相同的密码子，尽管核苷酸不同。HPRT（多伦多）与导致痛风的不完全缺乏有关，与Lesch-Nyhan综合征无关。

.0036 LESCH-NYHAN综合征，神经变异
HPRT蒙特利尔
HPRT，MET56THR
Skopek等（1990年）使用来自外周血T淋巴细胞的DNA来证明在170位（第3外显子）的单碱基取代（T到C转换）。预测的氨基酸变化是将苏氨酸替换为蛋氨酸56。先证者是加拿大法裔家庭中的两个男孩。两者都有发育迟缓，主要是自然运动，并且到5岁时都被限制在轮椅上。他们都没有攻击性行为或自残行为（参见300322）。HPRT活动分别为大男孩和小男孩父母值的18％和10％。

.0037 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，MET143LYS
Gibbs等人在具有LNS（300322）的患者GB（RJK1210）中（1989）发现外显子6中第428位核苷酸的TGC-AGC改变，引起met143-lys取代。

.0038 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，ARG170TER
Gibbs等在患有LNS（300322）的患者JC（RJK 974）中进行了研究（1989年）发现密码子170中CGA到TGA的变化。在一个至少包含3名患有Lesch-Nyhan综合征的男性的家庭中，Marcus等（2000年）（1992）通过在培养的成纤维细胞中进行基因组PCR和DNA测序，在精氨酸169密码子的CpG位点发现了一个无意义的突变。在几个不相关的Lesch-Nyhan家族中，该位点的突变再次出现，这表明将5-甲基胞嘧啶脱氨是诱变的一种机制。患者成纤维细胞中HPRT mRNA的水平与健康对照者相似，而HPRT酶活性无法检测。在3个必需雌性杂合子的毛囊分析和成纤维细胞选择研究中，在3个必需的雌性杂合子中发现了非携带型表型，而在1个杂合子中证实了X灭活镶嵌。Marcus等（1992）引发了HPRT突变与不确定的X连锁致死突变相关的可能性，从而导致非随机X灭活。该观察结果与其他Lesch-Nyhan家庭中的携带者检测具有实际意义。Marcus等人称为ARG169TER的突变（1992年）与Gibbs等人的编号arg170-to-ter相同（1989）。Tarle等（1991）发现了相同的突变。Marcus等（1992）引用吉布斯的话说，他发现了另外3名不相关的具有相同突变的患者，这些患者可能占迄今为止鉴定出的碱基替代突变的15％左右。

De Gregorio等（2000年）报道了一个阿根廷家庭，其中一个22岁的男性和他的8岁的妹妹在临床上具有LNS的经典特征。母亲和大女儿是携带者，具有正常的表型。受影响的姐妹的R169X突变核型正常且杂合。她从母亲那里继承了HPRT突变，但是她携带正常HPRT基因的父亲X染色体发生了非随机失活。

.0039痛风，HPRT相关
HPRT，13-BP DEL，5-原版UTR
Gibbs等人在患有痛风（300323）的患者RT（RJK 951）中（1989）发现缺失13个核苷酸，其中第一个是起始密码子5个引物的12个核苷酸。随着起始密码子第一核苷酸的丢失，框内起始可能发生在下游。

.0040 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，EX2DEL
Gibbs等在患有LNS（300322）的MG患者（RJK1780）中进行了研究（1990）发现第2外显子缺失。

.0041 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，EX4-9DEL
Yang等人在具有LNS（300322）的患者EB（RJK849）中（1984）发现删除外显子4到9，包括。没有发现mRNA。

.0042 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，EX6-9DEL
在患有LNS（300322）的患者EB（RJK984）中，Stout and Caskey（1985）和Gibbs等人（1990）证明删除了外显子6到9，包括。没有证明mRNA。

.0043 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，EX9DEL
Yang等人在来自LNS患者的细胞系GM3467（300322）中进行了研究（1984）和Gibbs等（1990）证明外显子9缺失。没有mRNA可证实。

.0044 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，DEL
Yang等人在患有LNS（300322）的BM（RJK853）患者中（1984）和Gibbs等（1990）发现了整个HPRT基因的缺失。在患有LNS的女性患者中也发现了整个基因的缺失（Ogasawara等，1989）。两种情况均不存在mRNA。

.0045 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，1-BP惯性，207G
Gibbs等在具有LNS（300322）的患者CW（RJK866）中进行了研究（1989）发现单个鸟嘌呤核苷酸插入cDNA的约207位核苷酸。产生的移码产生了具有84个氨基酸的蛋白质。

.0046 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，INV / DEL，EX6-9
在来自LNS患者的GM2227（300322）中，Edwards和Caskey（1990）发现了复杂的重排，涉及6至9外显子的倒置和缺失。未发现任何mRNA。

.0047 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，EX2-3DUP，IVS1DEL
Yang et al（1984，1988）在来自LNS患者的GM1662和GM6804中发现了复杂的重排，涉及外显子2和3的重复以及内含子1的缺失。Monnat等（1992）证明了GM6804中的复制是通过将复制的HPRT DNA非同源插入HPRT内含子1中而产生的。他们发现复制在遗传上是不稳定的，其回复率比复制形成率高约100倍。复制了外显子2和3，以及13.7 kb的周围HPRT序列。

.0048痛风，HPRT相关
布里斯班HPRT
HPRT，THR168ILE
Gordon等人在尿酸生产过剩和痛风的患者中（300323）（1990）发现了从C到T的转换，该转换预测HPRT蛋白的氨基酸168处异亮氨酸被苏氨酸取代。核苷酸取代产生了一个BamHI位点，证实了先前在该患者中观察到的RFLP。在红细胞裂解物中，患者的正常HPRT活性约为10％，免疫相同的HPRT蛋白为26％。

.0049 HPRT缺陷，部分
HPRT铀
HPRT，GLY16SER
Sculley等人在部分HPRT缺乏的患者中（酶活性低于0.1％；300323）（1991）在核苷酸145处鉴定出G-to-A突变，导致丝氨酸被甘氨酸16取代。

.0050 HPRT缺陷，部分
HPTOOWONG
HPRT，GLY58ARG
Sculley等人在部分HPRT缺乏的患者中（酶活性= 10％；300323）（1991）鉴定了核苷酸271的G-to-A突变，导致精氨酸被甘氨酸-58取代。

.0051 HPRT缺陷，部分
HPRT SWAN
HPRT，LEU78VAL
Sculley等人在部分HPRT缺乏的患者中（酶活性= 10％；300323）（1991）发现核苷酸331的C到G突变导致缬氨酸取代亮氨酸78。

.0052 LESCH-NYHAN综合征
HPRT化学
HPRT，EX6DEL
Gordon等人在患有Lesch-Nyhan综合征的患者中（300322）（1991）证明内含子6的第一个核苷酸由G到A的转变导致了包含外显子6的83bp的缺失。

.0053 LESCH-NYHAN综合征
HPRT COORPAROO
HPRT，1-BP INS，14823T
Gordon等人在患有Lesch-Nyhan综合征的患者中（300322）。等（1991）鉴定了在核苷酸14823或14824上插入T核苷酸。这将终止密码子置于框内，导致HPRT mRNA翻译的过早终止。

.0054与痛风相关的痛风
爱丁堡
HPRT，ASP52GLY
Snyder等（1989）描述了3兄弟在16至26岁之间发展为急性痛风性关节炎（300323）。一个兄弟在5岁时发生了肾功能衰竭发作，而一个兄弟在12岁时遭受了肾绞痛发作，没有一个人有神经系统疾病的证据，但最小的却出现了癫痫发作。从这些患者中建立的成淋巴细胞具有可检测到的但小于2％的HPRT活性。Lightfoot等（1992）证明了外显子3的第155位碱基由A到G的转变，预测天冬氨酸52变为甘氨酸。

.0055 LESCH-NYHAN综合征
东京东京
HPRT，GLY140ASP
在日本的Lesch-Nyhan综合征患者中（300322），藤森等人（1991，1992）在核苷酸419处发现了由G到A的转变，这预测了天冬氨酸在位置140上被甘氨酸的单个氨基酸取代。该氨基酸取代位于推定的5-磷酸核糖基-1-焦磷酸内（PRPP）结合区。

.0056 HPOUT相关的痛风
HPRT摩爪
HPRT，ASP194GLU
Snyder等（1984）描述了一个家庭，其中4名男性患有痛风，部分HPRT缺乏（300323），并且该酶对PPRP的亲和力降低。先证者是一个学习缓慢和口吃的人，但四人中没有一个有重大的神经系统异常。一个人死于肾功能衰竭，大概是由于32岁时的痛风性肾。加拿大人家庭中的这种突变称为HPRT-Moose Jaw，是由于第582位核苷酸从C到G的转化（相对于翻译起始）导致的。用谷氨酸替代天冬氨酸-194。Lightfoot等（1994）证实次黄嘌呤突变蛋白的K（m）增加了12倍，而PPRP的表观K（m）增加了44倍。尽管突变蛋白的周转数或k（cat）与野生型相当，但纯化的突变蛋白的催化效率分别仅为次黄嘌呤和PPRP的野生型的6％和3％。

.0057 LESCH-NYHAN综合征
HPRT巴黎
HPRT，TYR153TER
Van Bogaert等（1992年）描述了女性患者Lesch-Nyhan综合征（300322）的典型案例。阿拉尔等（1996）证明该患者HPRT缺乏的分子基础是外显子6中先前未描述的核苷酸取代。该基因被称为HPRT Paris，在碱基位置558处显示了从T到G的单核苷酸取代，将酪氨酸153（TAT）变为终止密码子（TAG）。母亲显示出正常的HPRT序列，表明该突变是通过从头配子事件引起的。外显子6的等位基因特异性扩增证实了单碱基取代，表明该患者是杂合的。通过比较患者DNA的甲基化模式研究X染色体失活，表明X染色体失活的非随机模式具有优先的母体等位基因失活。从而，

.0058 LESCH-NYHAN综合征
HPRT，2969-BP DEL，NT970
Mizunuma等在2名日本患有Lesch-Nyhan综合征的患者中（300322）（2001年）检测到相同的大基因组缺失，其范围从启动子区域的Alu序列到内含子1中的另一个Alu序列，长度为2969个碱基对，包括外显子1。他们得出结论，2位患者中HPRT1基因的此相同缺失源于由于线粒体DNA在这2例病例中显示出差异，因此基因组重组会再次发生。线粒体DNA被认为是一个有效的指标，因为HPRT1突变和线粒体DNA从携带者母体共同遗传给后代。在该基因座的体细胞突变中，尚未报道相同的Alu介导的HPRT1缺失，这表明与Alu序列相接的HPRT1基因区域是种系中的突变热点，而并非体细胞中的突变热点。

.0059 HPRT缺陷，部分
HPRT，LEU65PHE
Srivastava等人在一个12岁的男孩，患有部分HPRT缺乏症（300323），他因高尿酸血症而反复出现急性肾衰竭，并且没有Lesch-Nyhan综合征的表型特征（2002）在HPRT基因的外显子3的核苷酸193确定了C到T转换，导致leu65到phe替换。红细胞裂解物的正常HPRT活性不到10％。

.0060 LESCH-NYHAN综合征，神经变异
痛风，与HPRT相关，包括
HPRT，ARG48HIS
在来自7个无关家庭的9例患者中，存在Lesch-Nyhan综合征的神经系统变异（见300322），Sampat等人（2011年）确定了HPRT基因中的143G-A过渡，导致蛋白质二聚化之间的α-2螺旋中的arg48-his（R48H）取代。作者又被分类为患有HPRT相关的高尿酸血症（300323）），也进行了突变。该突变可能孤立发生多次，因为它发生在CpG基序上。患者的红细胞中几乎没有可检测到的HPRT酶活性，但患者的成纤维细胞中却有一些残留的活性。在大肠杆菌中的动力学研究表明，突变酶对次黄嘌呤和鸟嘌呤具有正常的亲和力，但是与野生型相比，这些底物的V（max）分别降低了33％和37％。但是，其他研究表明，突变蛋白的热稳定性较差，在37摄氏度时仅有16％的残留活性，而在55摄氏度时则无法检测到活性，这可能解释了突变携带者的可变表型后果。