Hirschsprung疾病易感2

Hirschsprung（1888）所描述的这种疾病称为Hirschsprung疾病或神经节性巨结肠，其特征是胃肠道的肌层（Auerbach）和粘膜下层（Meissner）神经丛先天性缺乏内在神经节细胞。当神经节段未延伸至上乙状结肠以上时，患者被诊断为短节型（S-HSCR），当神经节病病延伸至近端时，被诊断为长节型（L-HSCR）。乙状结肠。还会发生全结肠神经节病和全肠HSCR（Amiel等，2008）。

分离的HSCR似乎具有复杂的非孟德尔遗传，具有低的性别依赖性外显率，并且根据神经节节段的长度而可变表达，这提示一个或多个低外显率基因的参与（Amiel等，2008）。

有关Hirschsprung病（HSCR）遗传异质性的一般描述和讨论，请参见142623。

有证据表明，通过编码13q22 染色体上的内皮素B受体的基因（EDNRB; 131244），赋予了对Hirschsprung disease-2（HSCR2）的易感性。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Puffenberger等（1992）在一个扩展的近交门诺族中发现了高发生率的赫希斯氏病。在49个核心家庭中，发现了56名受影响者。在这些个体中的一个中，发现以下一种或多种特征：前额白，听力障碍和虹膜异色症。然而，进一步的研究表明，在亲戚中的几个家庭中，这种三重性状孤立于赫希斯氏病而分离。一对大约在1717年移民到美国的夫妇是所有受影响个体的父母的祖先。隔离分析得出男性的隔离率为12.0％，女性为6.2％。

▼ 细胞遗传学
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Lamont等（1989）描述了3例涉及共同节段13q22.1-q32.1的间质缺失13号染色体。除了这种缺失的公认临床特征（例如上切牙突出）外，还有2例在组织学上证实为短节段性克氏杆菌病并伴有神经节病。Bottani等（1991）还描述了一个男孩的间隙缺失13q在一个男孩中，除了患有Hirschsprung疾病之外，还患有智力障碍和自闭症。他们得出结论，所有细胞中均缺失13q33.1谱带。Sparkes等（1984）和Kiss and Osztovics（1989）也报道了Hirschsprung病与13q的缺失有关。

Shanske等（2001年）回顾了10例13q缺失和Hirschsprung病或其他肠道异常患者的报告，并增加了11例。

▼ 测绘
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在对大型和广泛受影响的门诺石族的进一步研究中，Puffenberger等人（1994年）发现，隔离分析表明，男性的隔离率为10.67％，女性为5.45％。他们通过对3个小型多案例家族进行基因分型并找到通过后裔证明身份的基因组区域，然后对另外28个核心家族进行连锁不平衡分析，来寻找与HSCR相关的基因的位置。基于这种新颖的策略，Puffenberger等人（1994）在13q22为HSCR确定了一个新的场所。他们对这个区域的31个核心家庭的9个微卫星标记进行了基因分型，跨度为10 cM。在4个标记处检测到显着的非随机关联。

Puffenberger等（1994年）报道的关联研究表明，D13S160基因座的235个碱基对等位基因的纯合子受到36％的影响，杂合子受27％的影响，总渗透率为31％，这与Badner估计的33％的值非常吻合。等（1990）。在对2例HSCR和13号染色体间质缺失进行微卫星标记分析的患者的研究中，他们发现13q22区域被包括在内，并被D13S160限制在远端。

▼ 遗传
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Cohen and Gadd（1982）提出了门诺石种中HSCR的显性遗传模式。然而，通过门诺族家谱患者的基因型分析，Puffenberger等人（1994）证明了多基因遗传。

▼ 分子遗传学
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Puffenberger等人在一个大型的门诺石的受影响成员中，该门诺斯氏族患有对应到13q22号染色体的Hirschsprung病（1994）确定了内皮素-B受体基因的错义突变（W276C；131244.0001）。该突变是剂量敏感性的，W276C纯合子和杂合子分别有发生HSCR的风险为74％和21％。

▼ 动物模型
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“皮下致死”（sl）小鼠表型位于第14号染色体上，与Hirschsprung病的13号染色体基因座同源。Hosoda等（1994）证明了这种小鼠表型与Ednrb基因敲除小鼠是等位基因，并且在Ednrb基因中具有突变。

Hultgren（1982）描述了马中的回肠结肠神经节病。致命的白色小马驹综合症（LWFS）是斑马过多的先天性异常，似乎是人类神经节巨结肠的模型。患病的小马驹全是白色或几乎全是白色，在生命的最初几天会屈服于肠梗阻。“ overo”的名称来自西班牙语，表示“鸡蛋色”或“有斑点”。杨等（1998）证明马Ednrb基因突变导致LWFS。当纯合时，发现在Ednrb蛋白的预测的第一个跨膜结构域中将异亮氨酸变为赖氨酸的二核苷酸突变是LWFS的基础。杂合状态导致“过度”表型。众所周知，LWFS通常是通过将具有过度颜色模式的马交配来生产的。一个突变等位基因会产生外壳颜色变化，但是至少存在1个正常等位基因似乎可以防止神经节的发展。

Metallinos等（1998年）还表明，EDNRB中的ile118-to-lys错义突变是致命的白色小马驹综合征的原因。特定斑点马之间的繁殖通常被描述为框架过大，与它们的父母相比，它们产生的小马驹全是白色或几乎全白，并在严重的肠梗阻出生后不久死亡。这些驹患有神经节病，其特征是从远端小肠到大肠缺乏粘膜下和肌间神经节，类似于人Hirschsprung病。Metallinos等（1998）发现纯合子中发生致命的白色小马驹综合征。杂合子显示框架过度模式。带有Tobiano标记的马匹包含一些载体，表明Tobiano对上覆框是上位的。另外，一些被确认为携带者的马没有公认的大衣模式表型，表明该突变的渗透率不完全。Santschi等（1998）同样研究了美国漆马父母的overo外套图案血统出生的驹中ileo-to-lys变化的致命致命性白色综合症。