冯欧伦堡的先天性肌张力障碍
先天性副肌强直是由染色体 17q23 上电压门控钠通道 α 亚基基因（SCN4A; 603967 ） 的杂合突变引起的。
具有重叠表型的等位基因疾病包括高钾性周期性麻痹（HYPP; 170500 ） 和钾加重的肌强直（ 608390 ）。
另见常染色体显性先天性肌强直（ 160800 ），这是由 CLCN1 基因（ 118425 ） 突变引起的。
▼ 临床特征
von Eulenburg（1886）首次描述的先天性副肌强直症的特征是（1） 作为显性遗传，具有高外显率；（2） 肌强直，因受凉而加重；（3） 间歇性弛缓性麻痹，不一定依赖感冒或肌强直；（4）血钾不稳定性；（5） 非进步性；（6）肌肉没有萎缩或肥大。
Lajoie（1961）描述了一个有许多受影响成员的家庭。这种情况在婴儿期就已经很明显了，主要表现为暴露于寒冷的肌肉麻痹；它不是进步的，没有干扰合理正常的社会和经济生活，也没有影响长寿。德拉格等人（1958）在一个家庭的 6 代中发现了 30 名受影响的成员。Hudson（1963）报告了 5 代家庭中的 17 名受累者，他评论了这种情况与低钾血症、正钾血症和高钾血症周期性麻痹、先天性肌强直和强直性营养不良的表型重叠。Samaha（1964）报道的法裔加拿大家庭成员有 6 代甚至可能 9 代人受到影响. 吃冰淇淋或在冷水中游泳对受影响的成员来说是危险的。血清钾水平适度升高，患者对钾给药敏感。氯噻嗪非常有益。Becker（1970）对该主题进行了广泛的回顾，并描述了 18 个家族的研究。
在对 5 名无关 PMC 患者的电生理研究中，Ricker 等人（1986）得出结论，通过冷却肌肉导致的肌肉松弛减慢导致肌强直性僵硬。
博格等人（1993）描述了一个患有先天性副肌强直症的瑞典大家庭。临床特征包括寒冷引起的肌强直、虚弱发作、持续虚弱和一些肌肉感染的迹象。冷却后肌肉动作电位明显下降。该家族的一位祖先患有肌强直，与阿尔伯特·欧伦堡同时居住在同一个城镇。博格等人（1993）提出他们的家庭是最初描述的亲属的一部分（ Eulenburg, 1886 ）。
佐佐木等人（1999）报道了一个 4 代日本家庭，其中 9 名成员患有 PMC。先证者是一名 16 岁的女孩，她在 4 岁时因暴露在寒冷中而开始出现面部、手部和四肢肌肉僵硬。她表现出握力和敲击性肌强直，因运动而加重（反常性肌强直），冷暴露后手部肌肉无力。血钾正常。没有全身无力的发作。其他家庭成员也有同样的症状和体征，只有 3 人报告了全身性瘫痪发作，而且都是在暴露于寒冷之后。
米勒等人（2004 年）在 56 名 PMC 患者中的 49 名中发现了 SCN4A 基因的突变。所有患者的平均发病年龄，无论有无突变，为 3 至 4 岁。所有患者都存在临床肌强直，所有测试的患者都显示出对寒冷温度的反应性肌强直增加。大约一半的患者有轻度肌肉无力，大多数患者的血清肌酸激酶升高。在周期性麻痹的诊断流程图中，Miller 等人（2004）表明 PMC 发病年龄较早，其特点是频繁发作持续不到 24 小时，血清钾水平正常。
Petitprez 等人（2008）报道了一个与 SCN4A 基因杂合突变相关的常染色体显性肌强直家族（ 603967.0029 ）。发病年龄为 4 至 22 岁。所有患者都报告了肌肉僵硬，这种僵硬发生在运动休息一段时间后开始运动时，尤其是在休息时间跟随身体活动时。僵硬的持续时间通常很短，有时只有几秒钟，并随着重复运动而改善。大多数报告在暴露于寒冷期间症状恶化，大约一半报告在禁食后恶化。许多患者报告精神压力和怀孕症状恶化，儿童期发病在青春期恶化，老年期症状改善。没有报告肌肉无力。
杜普雷等人（2009）报道了来自 9 个无关家庭的 14 名法裔加拿大患者，他们患有由 SCN4A 突变引起的肌强直（参见，例如，603967.0007）。平均发病年龄为 17.7 岁（范围为 3 至 56）。最常见的临床特征包括唇部肌强直（57%）、敲击性肌强直（86%）、握柄肌强直（71%）、热身现象（79%）、全身僵硬（64%）、肌肉疼痛（64%）、和低温恶化（79％）。不太常见的特征包括眼睑迟滞（21%）、舌肌强直（28%） 和全身肥大（21%）。没有人有弱点。在女性患者中，38% 的患者报告月经或怀孕期间症状加重，绝经后症状减轻。一名患者报告饮酒后病情有所改善。尽管许多患者（43%） 尝试了药物治疗，但只有少数（28%） 得到缓解。最有效的药物是美西律和卡马西平，其次是苯妥英。118425 ） 基因。
无冷瘫的副肌强直
Brungger 和 Kaeser（1977）描述了一个广泛的亲属，其中至少有 26 名成员患有先天性副肌强直。冷麻痹从未自发发生，也不能通过浸入冷水或钾负荷诱导。这些发现支持了DeJong（1955）的结论，即没有冷麻痹的单独形式的副肌强直。
科赫等人（1995）报道了 3 个不相关的 3 代德国血统，它们分离出先天性副肌强直，而不会因暴露于寒冷而瘫痪。先证者仅受到轻微影响。寒冷时有肌肉僵硬，但从来没有任何虚弱，即使在通过标准化前臂冷却测试记录的肌肉收缩测量中也是如此。作者指出，暴露于寒冷或运动后没有无力将表型与典型的 Eulenburg 先天性副肌强直症区分开来。
戴维斯等人（2000）报道了一个爱尔兰家庭，其中 5 名成员患有副肌强直，但没有周期性麻痹（“纯副肌强直”）。先证者在儿童时期出现症状，包括肌肉僵硬的痉挛，优先影响手和脸。症状往往随着劳累而恶化（矛盾性肌强直），但最明显的恶化发生在寒冷的天气中。没有周期性麻痹或进行性肌肉无力的病史。体格检查显示肌强直，肌电图（EMG） 显示大量肌强直放电。冷却时，复合肌肉动作电位幅度下降了 78%。其他四名家庭成员也有类似的临床病史。戴维斯等人（2000）在 SCN4A 基因中发现了一个点突变（ 603967.0019） 与该家族中的疾病表型分离。
临床变异性
麦克拉奇等人（1992）描述了一个第三代芬兰家庭，其中受影响的成员患有具有 PMC 和 HYPP 特征的疾病。先证者和她的兄弟在运动后休息时很少出现肌肉无力、肌强直和高钾血症，这是典型的 HYPP。他们的父亲抱怨与 PMC 一致的夜间和寒冷引起的虚弱。其他一些家庭成员有强直特征、四肢僵硬和寒冷诱发的肌强直。麦克拉奇等人（1992）还报道了一个患有 PMC 的意大利家庭，并建议一些成员具有与先天性肌强直一致的表型（即使没有冷却也广泛自发性肌强直）。两个家族都被发现有 SCN4A 基因突变（603967.0005 - 603967.0006）。
凯利等人（1997）描述了一个大家族，其中受影响的成员表型异质，伴有阵发性钾敏感性麻痹以及运动和寒冷引起的僵硬和虚弱。鉴定了 SCN4A 基因（ 603967.0002 ） 中的突变。作者指出，以前曾在只有 HYPP 的家族中描述过相同的突变（参见Rojas 等人，1991 年）。
布兰卡蒂等人（2003）报道了一个意大利亲属，其中 9 人患有严重的 HYPP 和轻微的先天性副肌强直症。所有患者在最初的 6 至 12 个月内均出现麻痹发作。发作频繁，每周 2 至 3 次，持续 10 分钟至 2 小时，通常伴有肌肉僵硬，通常是下肢。在青春期，运动后休息、寒冷、饮酒和禁食会诱发发作。多年来，发作的频率和严重程度不断恶化，每天都自发发生。6 名患者中有 5 名在发作期间血钾正常。弥漫性发作间无力，主要发生在近端肌肉，发生在 4-50 岁左右。
盖伊等人（2008）描述了一名患有严重致命性新生儿非营养不良性肌强直的女婴，她出现面部畸形、肌肉肥大、严重便秘、精神运动迟缓，以及频繁感冒引起的肌强直和肌肉无力发作，导致严重缺氧和意识丧失；她在 20 个月大时死于支气管肺部感染。
马修斯等人（2008）报告了一名患有典型 PMC 的女性，她有 2 名受影响的儿童出现短暂的新生儿张力减退。较大的孩子完全从新生儿肌张力减退中恢复，后来在 3 岁时发展为典型的 PMC。作者从另外 3 个家庭中确定了另外 4 个患有短暂性新生儿张力减退的病例。一些患者需要喂养或呼吸辅助，所有患者都在 5 岁时发展为典型的 PMC。所有这些患者的 SCN4A 基因（ 603967.0028 ） 都有相同的错义突变。3 个家庭的前几代报告了 PMC 病史，但没有新生儿张力减退。研究结果扩大了 PMC 的表型谱，包括新生儿张力减退。
马修斯等人（2011）报告了一名患有 PMC 的男孩，他出现新生儿吸气性喘鸣和喂养不良。喉镜检查结果与喉软化症一致。他在生命的前 6 个月继续喘鸣，后来的运动里程碑轻微延迟。在儿童早期，人们注意到他经常出现与寒冷天气相关的阵发性肌肉无力和僵硬。在 4 岁时，由于病毒性疾病、寒冷的天气和长时间的大笑或哭泣，他继续出现吸气性喘鸣发作。他的母亲、祖父和叔叔报告了类似的肌肉僵硬和虚弱，这些症状因寒冷和运动而加剧。所有人都被发现在 SCN4A 基因中携带杂合突变（T1313M；603967.0008）。
▼ 诊断
在 22 名 PMC 患者中，14 名钠通道肌强直患者和 18 名 CLCN1 基因突变的肌强直患者（ 118425 ），Fournier 等人（2006）发现低温能够夸大 EMG 发现，从而使 EMG 发现与遗传缺陷之间存在明显的相关性。患有 PMC 的人在低温下表现出复合肌肉动作电位的明显恶化。钠通道肌强直患者的复合动作肌电位不会下降，而由于 CLCN1 突变导致的肌强直患者往往会在运动中表现出肌肉电位的改善，并伴有临床热身现象。
▼ 测绘
Ptacek 等人（1991）发现先天性副肌强直与肌肉钠通道亚基 SCN4A 的基因有关（假设外显率为 0.95 时，θ = 0.0 时的 lod 评分为 4.4）。该基因也被证明与高钾性周期性麻痹密切相关，在某些情况下与肌强直有关，作者认为 PMC 和 HYPP 是等位基因疾病。在对 17 个定义明确的家族与 PMC 的连锁分析中，Koch 等人（1991）发现与 SCN4A 基因有很强的联系（在 theta = 0.001 时最大 lod 得分为 20.61）。先天性副肌强直与SCN4A基因之间未发现重组事件。
▼ 分子遗传学
在来自 3 个家庭的 PMC 患者中，Ptacek 等人（1992）确定了 SCN4A 基因中的 2 个突变（ 603967.0003 - 603967.0004 ）。
在 2 个患有 PMC 的家庭中，McClatchey 等人（1992）确定了 SCN4A 基因中的 2 个不同突变（ 603967.0007 - 603967.0008 ）。麦克拉奇等人（1992）提出这些是人类温度敏感突变的分子定义的例子。在正常温度下，这种突变可能具有最小的临床意义；然而，即使是温度的微小下降也可能会阻碍通道回路的移动，足以导致钠流量异常。
Koch 等人在 3 个无冷瘫的副肌强直家庭中（1995）在 SCN4A 基因（ 603967.0013 ） 中发现了相同的新错义突变。在一个没有周期性瘫痪的 PMC 家庭中，Davies 等人（2000）鉴定了 SCN4A 基因（ 603967.0019 ）中的突变， Sasaki 等人（1999）在一个 PMC 家族中发现了相同的突变，其中只有 3 名成员表现出周期性麻痹。
Gay 等人在一名患有严重致命性新生儿非营养不良性肌强直和 PMC 和 HYPP 重叠特征的女婴中（2008 年）在 SCN4A 基因中发现了一个杂合突变（N1297K；603967.0027）。
▼ 种群遗传学
罗西诺尔等人（2007）在 SCN4A 基因（M1476I; 603967.0026 ） 中发现了一个杂合的创始人突变。） 来自 11 个法裔加拿大家庭的 44 名患者，其肌强直表型与先天性副肌强直最一致。患者来自 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区，在 Saint-Felicien 周围有显着的聚集，单倍型分析表明存在创始人效应。表型变化很大，发病年龄为 5 至 67 岁（平均 21 岁），患者表现出轻度（61%）至重度（14%）症状。尽管肌电图显示强直性放电，11 名（25%） 患者无症状。最一致的特征是冷引起的肌强直（41%） 和疼痛性肌强直（18%）。其他可变特征包括妊娠症状加重、对麻醉的强直反应、食物引起的麻痹和横纹肌溶解。未进行钾激发。
▼ 命名法
莱曼-霍恩等人（1993）提出术语“钠通道疾病”包括由 SCN4A 突变引起的不同等位基因综合征。
▼ 历史
奇塔亚特等人（1987）发现典型的先天性副肌强直与 19 号染色体上的 APOC2（ 608083 ） 有关联。在 theta = 0.0 时，最大 lod 得分为 1.5。他们提出了 PMC 是由与 DM（ 160900 ）相同基因座的突变引起的可能性，该突变与 APOC2 相关。科赫等人（ 1988 , 1989 ） 提供了连锁数据，不包括来自 19 号染色体大部分的先天性副肌强直基因座，特别排除了它与 DM 等位基因的可能性。本德尔等人（1989）发现与 16 号染色体上的触珠蛋白（ 140100 ） 有联系的建议（theta = 0.16 时的最大 lod 得分为 1.16。）
