瓦登堡综合征，4B 型

Waardenburg 综合征 4B 型（WS4B） 是由染色体 20q13 上的 endothelin-3 基因（EDN3; 131242 ） 的纯合和杂合突变引起的。

▼ 说明

Waardenburg 综合征 4 型是一种以眼睛色素异常、耳聋和先天性巨结肠为特征的听觉-色素综合征（Read 和 Newton 综述，1997）。WS 4B 型是由 EDN3 基因（ 131242 ） 的突变引起的。WS 4 型具有遗传异质性（参见 WS4A；277580）。

有关 Waardenburg 综合征其他临床变异的描述，请参阅 WS1（ 193500 ）、WS2（ 193510 ） 和 WS3（ 148820 ）。

▼ 临床特征

埃德里等人（1996）报道了一名患有 Waardenburg-Shah 综合征的 4 岁女孩。她患有结肠神经节细胞增多症、双侧感觉神经性听力损失和色素异常，包括皮肤无色斑、白色睫毛、淡蓝色视网膜，但在 Waardenburg 综合征 1 型（ 193500 ） 中没有发现眼角异常。

霍夫斯特拉等人（1996）报道了一名患有 WS4B 的近亲父母。这个家庭中以前的一个孩子被诊断出患有类似的先天性巨结肠症、脱色和耳聋。其他亲属存在色素脱失和耳聋。分子分析确定了 EDN3 基因中的纯合突变（C159F；131242.0002）

维努埃拉等人（2009）报道了一个西班牙男孩，由近亲出生，患有 4B 型 Waardenburg 综合征。患者有淡蓝色的虹膜、白色的前额、脱色的皮肤斑块、全结肠神经节细胞增生症和严重的感音神经性听力损失，人工耳蜗植入成功治疗。

沙姆塞尔丁等人（2010）报道了一名 8 岁的埃及男孩，通过基因分析证实了 WS4B（R93G; 131242.0009 ）。他出生时有一个白色的前额、灰蓝色的眼睛、发育不全的耳朵和宫内发育迟缓。不久后诊断出先天性巨结肠症。他还患有混合性听力损失和脑干听觉诱发反应缺失。家族史显示 2 名同胞在新生儿时死于与先天性巨结肠相关的并发症。8 岁时，先证者在一所聋哑学校表现良好，但尚未进行正式的智商测试。他的身体发育仍然很差。

通过系统的文献检索，Song 等人（2016）确定 Waardenburg 综合征患者的听力损失患病率因基因型而异：因 EDN3 突变而导致 WS4 患者的患病率为 75.0%。

▼ 分子遗传学

在 WS4 患者中，Edery 等人（1996）鉴定了 EDN3 基因的纯合取代/缺失突变（ 131242.0001 ）。

在患有 WS4 的儿童中，Pingault 等人（2001）鉴定了 EDN3 基因中的杂合无义突变（C169X; 131242.0007 ）。三名未受影响的亲属和一名因肠梗阻在妊娠 29 周终止的胎儿也有该突变。胎儿被发现患有先天性巨结肠，影响回肠和结肠，但没有 Waardenburg 综合征的特征。

在 WS4B 的西班牙男孩中，Vinuela 等人（2009）鉴定了 EDN3 基因（H112R; 131242.0008 ） 中的纯合突变。患者的父亲和祖母都是该突变的杂合子，有白色的前额。维努埃拉等人（2009）无法区分杂合子携带者的轻度表现是由于单倍体不足还是轻度显性负效应。

▼ 动物模型

贝纳什等人（1994）发现小鼠内皮素-B 配体（Edn3） 基因的靶向破坏会产生巨结肠和毛色斑点的隐性表型。