胃肠道缺陷和免疫缺陷综合征 1
胃肠道缺陷和免疫缺陷综合征-1（GIDID1） 是由染色体 2p21 上的 TTC7A 基因（ 609332 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。
▼ 说明
胃肠道缺陷和免疫缺陷综合征-1（GIDID1） 的特点是多发性肠闭锁，其中闭锁发生在整个小肠和大肠的不同水平。手术结果很差，而且这种情况通常在出生后的第一个月内就会致命。一些患者表现出炎症性肠病（IBD），伴有或不伴有肠闭锁，在某些情况下，肠道特征与轻度或重度联合免疫缺陷相关（Samuels 等人，2013 年；Avitzur 等人，2014 年；Lemoine 等人）等人，2014 年）。
GIDID的遗传异质性
另见 GIDID2（ 619708 ），由染色体 22q11 上的 PI4KA 基因（ 600286 ） 突变引起。
▼ 临床特征
多发性肠闭锁很可能与十二指肠闭锁（ 223400 ） 和空肠闭锁（ 243600 ） 分开，因为从胃到肛门的受累分布广泛（Guttman 等人，1973 年）。Dallaire 和 Perreault（1974）报道了 5 名法裔加拿大患者患有多发性肠闭锁，他们的 3 个兄弟姐妹有共同血统。三个兄弟姐妹中有两个明显是近亲。射线照相可证实管腔内钙化。
布莱克本等（1983）报道了一名患有多发性肠闭锁的男性，其年长的同胞和一位叔叔在新生儿时死于类似异常。
高等人（1983）报告了 2 个受影响的黑人同胞；阿纳尔-蒙雷亚尔等人（1983）报告了 2 名受影响的西班牙同胞；和普里等人（1985）报告了 3 名受影响的爱尔兰同胞。
Shen-Schwarz 和 Fitko（1990）回顾了文献中的 18 例，报告了一个孤立的婴儿肛门闭锁病例。
莫雷诺等人（1990）报道了一个家庭，其中 3 个兄弟患有多发性肠闭锁并伴有严重的联合免疫缺陷（SCID; 见601457 ）。所有 3 人都在出生后的头几个月死亡。由于已知两者都是常染色体隐性遗传疾病，因此这可能代表了肠闭锁与常染色体隐性形式的 SCID 遗传连锁的一个实例。排除腺苷脱氨酶缺乏。比格涅等人（2014）报道了来自 6 个无关家系的 6 名患有多发性肠闭锁合并免疫缺陷的患者，包括Moreno 等人报道的患者的妹妹（1990）. 她出生时患有幽门前膈缺损、“微小”肠、小结肠和绞痛闭锁。在 7 个月大时，她患上了 SCID。在 20 个月大时，胸部 X 光片无法显示胸腺。她在 2.5 岁时死于败血症。比格涅等人（2014）还报道了一名出生在法国的男性，其父母来自斯里兰卡地理位置较近的村庄，他在产前被诊断出患有肠闭锁。他后来表现出快速进展的、泛化的、深刻的SCID。4 岁时，他出现进行性皮肤异常，手和脚出现轻度硬皮病。他8岁时还活着。
冈戈尔等人（1995）报告了 2 名受影响的儿童，他们是土耳其近亲父母的后代。大多数报告的病例要么早产，要么小于胎龄。在某些情况下，可以在产前检测到羊水过多。腹部 X 线平片显示钙化区域，在手术过程中发现其位于管腔内。在一些患者中，管腔内物质被描述为糊状乳状物质。腔内胎粪钙化可能继发于肠淤滞。钙化集合可能允许通过超声检查产前检测该疾病（McHugh 和 Daneman，1991）。妊娠 15-19 周时羊水中的低水平双糖酶是另一种诊断测试（Morin 等，1980）。
比洛多等人（2004）回顾了 16 例多发性肠闭锁病例，其中 11 例女性和 5 例男性，发生在魁北克地区 30 多年，其中包括来自 Saguenay-Lac-St-Jean 的 4 名先证者。五名患者出现宫内发育迟缓。其他相关异常包括旋转不良 3 例，胆总管扩张 2 例，脐膨出、室间隔缺损和先天性囊性腺瘤样畸形各 1 例。两名患者有 IgM 免疫缺陷。根据羊水过多、钙化和/或肠扩张的存在，在进行产前超声扫描的 13 名患者中，有 6 名在产前强烈怀疑肠闭锁。所有患者均进行了剖腹手术，并且从前肠到后肠均存在多个I型和/或II型闭锁区域。尽管尝试对 11 名患者进行治愈性手术，没有人恢复肠道功能；所有患者最终都死亡，平均存活时间为 50 天。切除肠道的病理学检查显示 15 名患者中有 10 名呈筛状管腔。其他常见的发现包括黏膜溃疡和肉芽组织，各有 3 例。
陈等人（2013 年）研究了来自不同种族家庭的 8 名无关的多发性肠闭锁患者，包括阿拉伯人、塞尔维亚人、波斯尼亚人、法裔加拿大人、混合欧洲人和意大利人。在所有接受测试的 7 名患者中观察到严重的 CD8+ T 细胞淋巴细胞减少。严重的低丙种球蛋白血症是一个共同特征，所有患者都有复发性和严重感染。陈等人（2013）注意到与典型的SCID病例相比，这些患者的病毒感染较少，肠道微生物引起的血流感染频率较高，这可能反映了多发性先天性闭锁患者肠道屏障的异常。对 1 名患者胸腺的尸检分析显示严重的淋巴耗竭和模糊的皮质髓质分界，并保留了 Hassell 小体；在 2 名患者的外周淋巴结中也证实了影响 T 细胞和 B 细胞的严重淋巴耗竭。陈等人（2013）将这些患者的表型指定为“联合免疫缺陷与多发性肠闭锁（CID-MIA）”。
阿维祖尔等人（2014）报道了来自 3 个家庭的 5 名婴儿患有严重的 IBD，其中 2 个家庭患有免疫缺陷，1 个家庭患有空肠闭锁。三名患者在出生后的第一年死亡，另一名在 19 个月时死亡；1 名患者存活并部分接受全胃肠外营养（TPN） 治疗。来自所有 3 个家族的患者肠道标本的病理学分析显示出相似的特征，包括肠道结构丧失、局灶性瘢痕形成和严重炎症，肠细胞凋亡增加以及表面上皮脱落的区域。阿维祖尔等人（2014 年）将这些家族中的疾病指定为非常早发性炎症性肠病（VEIOIBD）。
勒莫因等人（2014）描述了一个大型近亲的 13 名受影响的成员，他们患有与 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞联合免疫缺陷相关的肠病。所有患者在出生后的最初几天或几个月内都表现出 IBD 的迹象，并伴有反复出现的严重腹泻，有时是血性的。胃肠道表现的严重程度随着年龄的增长而逐渐降低；需要肠外营养的 9 名患者在 5 岁时能够停止肠外营养，尽管 1 例肠病是致命的。内镜检查显示严重炎症，胃部发红，乙状结肠多处溃疡性病变；免疫组织病理学分析显示所有患者的胃窦和结肠均有主要病变，而小肠相对不受影响。在不同年龄分析的所有患者中观察到的眼底和胃窦变化相似，包括杂乱无章的上皮结构与簇绒、顶端粘蛋白丢失、异常假复层细胞组织伴腺体扭曲和上皮细胞凋亡。结肠病变严重且广泛，上皮去分化，几乎没有剩余的粘液分泌组织；还观察到多个部位的腺体坏死、细胞凋亡和隐窝脓肿。在胃和结肠区域的固有层中存在单个核细胞的炎性浸润和高嗜酸性粒细胞计数。该家有5例2～4岁有过短暂性脱发，4例有甲病；4 名患者在生命的第二个十年出现自身免疫性疾病的迹象，包括自身免疫性肝炎、溶血性贫血、甲状腺炎、银屑病和 I 型糖尿病。在 13 名受影响的人中，有 8 人在报告时还活着，其中年龄最大的 3 人分别为 14 岁、28 岁和 50 岁。勒莫因等人（2014）还研究了一个来自无关家庭的 2 岁男孩，该男孩具有相似但较轻的表型，具有持续的新生儿血性腹泻和复发性肛门脓肿。他接受了 10 个月的部分肠内营养，并患有与低丙种球蛋白血症相关的反复呼吸道感染。他的头发也稀疏，包括没有眉毛。勒莫因等人（2014）将 2 个家庭的情况指定为“肠病-淋巴细胞减少-脱发（ELA）”。
内维斯等人（2018）报道了一名 5 岁女孩，她在 2 个月大时出现 1 型回肠闭锁（回盲膜）。5 个月时，她出现血性腹泻，结肠活检显示炎性假息肉、杯状细胞耗竭和腺体变形/萎缩。检查显示畸形特征，包括突出的前额和远距以及牙釉质发育不良。在 20 个月时，她出现自限性但反复发作的肝酶升高，活检显示轻度纤维化和界面性肝炎。她还经历了与感染无关的白细胞增多症和血小板增多症，免疫学评估显示严重的症状性低丙种球蛋白血症，与反复呼吸道感染和对疫苗缺乏血清学反应有关。皮下免疫球蛋白替代导致显着改善，感染更少，白细胞增多症不再发作，结肠炎症得到改善。5 岁时，她 12 个月无症状，身高、体重和头围在第 50 个百分位，神经发育正常。
▼ 遗传
在几个报道的家族中多发性肠闭锁的遗传模式（例如，Dallaire 和 Perreault，1974 年，Puri 等人（1985 年）和Gungor 等人，1995 年）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 种群遗传学
Shen-Schwarz 和 Fitko（1990）注意到Guttman 等人报告的患者（1973 年），达莱尔和佩罗（1974 年），马丁等人（1976）、Daneman 和 Martin（1979）以及Skoll 等人（1987）都是法裔加拿大人，这表明该种族的频率增加。
▼ 测绘
Lemoine 等人在一个患有肠病和联合免疫缺陷的大型近亲中（2014）使用 SNP 阵列进行了全基因组纯合性作图，该阵列揭示了染色体 2p21-p16.3 上常见的 4-Mb 区域。
▼ 分子遗传学
塞缪尔斯等人（2013）对 3 名患有多发性肠闭锁的法裔加拿大先证者的外显子组进行了测序，发现所有 3 名患者仅共有 1 个纯合变体，即 TTC7A 基因中的 4 bp 缺失（ 609332.0001）, 这通过 Sanger 测序得到证实, 并在每个家庭中与疾病隔离。对另外 4 个受影响的法裔加拿大家庭的 Sanger 测序显示，1 个先证者的 4-bp 缺失是纯合子；在 2 个无法从已故受影响个体获得 DNA 的家庭中，父母是缺失的杂合子。在另一个法裔加拿大家庭中，2 名受影响的同胞，其中 1 人表现出严重的免疫缺陷，其特征是与低丙种球蛋白血症和严重的 T 细胞淋巴细胞减少相关的反复感染，在TTC7A 基因。塞缪尔斯等人（2013）得出结论，TTC7A 可能是多发性肠闭锁的致病基因。
在 8 名不同种族血统的无关患者中，他们合并了免疫缺陷和多发性肠闭锁，Chen 等人（2013）鉴定了TTC7A基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，609332.0001、609332.0002、609332.0008 - 609332.0010）。在 1000 Genomes Project 和 Exome Sequencing Project（ESP65400） 数据库中未发现或罕见所有突变，并且位于基因的高度保守区域。
比格涅等人（2014）报道了来自 6 个无关家系的多发性肠闭锁和联合免疫缺陷的 6 名患者，这些患者在 TTC7A 基因中有突变（参见，例如，609332.0003 - 609332.0007）。Bigorgne 等人使用其中 2 名患者的肠道类器官（2014）发现 TTC7A 的缺乏导致细胞结构杂乱无章和假复层，绒毛数量少，细胞凋亡水平高。作者发现，TTC7A 通过调节 RhoA（ 165390 ） 信号通路在上皮细胞的顶基底极化中起关键作用。
Avitzur 等人在来自 3 个家庭的 5 名患有凋亡性小肠结肠炎的婴儿中，这些婴儿与免疫缺陷和/或肠闭锁不同（2014）确定了 TTC7A 基因突变的纯合性或复合杂合性（ 609332.0011 - 609332.0015 ）。作者指出，所有报道的 TTC7A 缺陷患者要么死于进行性肠病或同种异体造血干细胞移植失败，要么在肠道短和全肠外营养下存活。
Lemoine 等人在一个患有肠病和联合免疫缺陷定位到染色体 2p21-p16.3 的大型近亲中（2014）对候选基因 TTC7A 进行了测序，并确定了先前报道的错义突变（E71K; 609332.0014 ） 的纯合性，该突变与家族中的疾病分离。此外，一个来自无关家庭的受影响的 2 岁男孩是 TTC7A 中 1 bp 缺失和错义突变的复合杂合子。
Neves 等人在一名患有肠病、肝脏异常和孤立性低丙种球蛋白血症的 5 岁女孩中，该女孩的 TTC37（ 614589 ） 和 SKIV2L（ 600478 ） 基因突变呈阴性（2018 年）进行了全外显子组测序，并确定了 TTC7A 基因错义突变的复合杂合性（A863T，609332.0016和 S539L，609332.0017）。她未受影响的父母各自是其中 1 个突变的杂合子，这两种突变在 gnomAD 数据库中都很罕见。
▼ 基因型/表型相关性
内维斯等人（2018）指出，全球报告了 52 名 GIDID 患者，并指出似乎有一种严重的形式，有多发性肠闭锁和联合免疫缺陷，导致过早死亡，还有一种较轻的形式，主要特征是非常早期 -发病 IBD、不太严重的免疫系统受累和毛发异常。作者认为，较温和的表型与可能是亚型的错义突变相关，而严重的表型与无效突变相关。
▼ 历史
Mishalany 和 Der Kaloustian（1971）描述了远亲父母的 2 个儿子的多级肠闭锁。
