低龄糖尿病3型

MODY是家族性非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853）的一种形式，其特征是发病年龄早（儿童，青春期或25岁以下的成年青年）和常染色体显性遗传。有关该疾病中MODY和遗传异质性的一般信息，请参见606391。

有证据表明年轻3型年轻型糖尿病（MODY3）是由对应到12q24号染色体的肝细胞核因子-1-α基因（142410）的突变引起的.2。

在对MODY的评论中，Fajans等人（2001年）指出，毫不意外，由于HNF4α调节HNF1-α的表达，HDY4A基因突变（MODY1）引起的MODY和HNF1A基因突变（MODY3）引起的MODY的病理生理机制非常相似。这些基因突变的患者可能会出现轻度糖尿病。尽管空腹血浆葡萄糖浓度也有类似的轻微升高，但是在服用葡萄糖后2小时，HNF4A或HNF1A突变的患者的血浆葡萄糖浓度明显高于葡萄糖激酶突变的患者。MODY1和MODY3患者的高血糖症倾向于随时间增加，导致这些患者中可能需要口服降糖药或胰岛素治疗（30％至40％需要胰岛素）。这些形式的MODY与胰岛素分泌的逐渐减少有关。在大多数人群中，HNF1A基因的突变是MODY的最常见原因。患有MODY1或MODY3的患者可能患有各种糖尿病并发症。在这些患者中，微血管并发症（尤其是涉及视网膜或肾脏的微血管并发症）与I型或II型糖尿病患者一样普遍（根据糖尿病的病程和血糖控制程度来匹配），并且可能由糖尿病的程度决定。血糖控制。MODY1患者失去轻度高血糖对胰岛素分泌的葡萄糖引发作用。HNF4A基因突变的糖尿病前期患者和糖尿病患者均响应于葡萄糖和精氨酸而分泌减少的胰岛素量，并且响应于精氨酸的胰高血糖素分泌也受到损害。此外，在HNF4A基因突变的糖尿病前期和糖尿病患者中发现了低血糖诱导的胰腺多肽分泌的缺陷。这些发现表明，由该基因突变引起的HNF4A缺乏可能会影响胰岛内β，α和胰多肽细胞的功能。HNF1A突变的患者肾脏对葡萄糖的吸收减少（即，肾脏的葡萄糖阈值低）和糖尿。

Fajans等（2001）报道HNF1A基因的突变在所有种族和种族背景，包括欧洲，中国，日本，非洲和美洲印第安人中被发现了。HNF1A基因突变似乎是在糖尿病门诊中发现的成年人中最常见的MODY病因。

Ellard（2000）指出，在全球共有116个家族中，已发现TCF1基因的65个不同突变引起MODY3。他们指出，大多数MODY患者都可以进行诊断性和预测性基因检测，从而为这些家庭的分类，预测乃至最终预防糖尿病开辟了新途径。

Vaxillaire等（1995年）研究了12个法国MODY家庭的联系，在这些家庭中，糖尿病与先前确定的MODY基因座没有遗传联系。通过对信息量高的微卫星标记进行全基因组隔离分析，他们将MODY易感基因座（MODY3）的基因定位于6个家族的12q。该基因座被认为位于7cM间隔内，并由D12S86和D12S342括起来（12q22-qter）。患者表现出严重的高血糖症，并伴有严重的胰岛素分泌缺陷（176730），这表明该病因基因与胰腺β细胞功能有关。

Lesage等（1995年）研究了MODY3基因座在晚发性NIDDM中的可能含义。在来自172个法国家庭的600个受影响的同胞对中，所有分析方法均拒绝了连锁，这表明12q上的MODY基因不是该人群晚发NIDDM中的主要基因。

Menzel等（1995年）发现了来自丹麦，德国和美国（密歇根州）的3个MODY家庭与12号染色体连锁的证据，以及来自日本的一个家庭的暗示证据。他们将基因座放置在标记D12S86和D12S807 / D12S820之间的5 cM间隔中。在每个谱系的最年轻一代中，NIDDM的发病年龄均小于25，并且隔离与常染色体显性遗传一致。在1个家谱中，已知22位糖尿病患者中18位的体重，只有1位肥胖。在20岁之前，除1名受试者外，所有受试者均被诊断出患有糖尿病。从链接标记的位置，认为MODY3基因座在12q24.1-q24.32区域。

Mahtani等（1996）从芬兰西部的一个讲瑞典语的人群中筛选了4000多个个体，并鉴定了26个富含NIDDM的家庭。胰岛素水平最低的家庭显示与D12S1349附近的12q24有关联。与MODY3家族不同，芬兰低胰岛素家族的发病年龄为NIDDM的典型发病年龄（平均= 58岁）。Mahtani等（1996）推断存在基因NIDDM2（601407），导致非胰岛素依赖型糖尿病与低胰岛素分泌相关，并暗示NIDDM2和MODY3可能代表同一基因的不同等位基因。

山形等（1996年）通过遗传定位和荧光原位杂交相结合的基因定位到12q24.2完善了MODY3基因的定位。

Lehto等（1997年）分析了4个芬兰大型MODY3亲属的受累成员的表型，这些亲属与12q有连锁，最高lod得分为15。他们发现了胰岛素分泌严重受损的证据，在那些遗传了正常血糖的家族成员中也存在这种证据。 MODY3基因。与NIDDM患者相反，MODY3患者未显示胰岛素抵抗综合征的任何特征。由于缺乏谷氨酸脱羧酶抗体，可以将它们与胰岛素依赖型糖尿病患者区分开。结合Mahtani等人的研究发现，在12号染色体上的该区域与胰岛素缺乏型NIDDM（称为NIDDM2）之间存在连锁关系（1996年），数据建议Lehto等（1997）MODY3 / NIDDM2基因的突变导致胰岛素分泌反应减少，随后发展为糖尿病，并强调在糖尿病研究中亚表型分类的重要性。MODY3和NIDDM2可能是同一基因的不同等位基因。NIDDM2的平均发病年龄为58岁。

Aguilar-Salinas等（2001年）研究了一组表现出早发性NIDDM的墨西哥患者在胰岛素敏感性和急性胰岛素反应中可能存在的缺陷，并评估了与MODY染色体连锁的3个基因突变的贡献。他们研究了40名诊断为20至40岁的墨西哥患者，其中使用最小模型方法测量了胰岛素敏感性和胰岛素分泌反应。通过PCR-SSCP对与MODY染色体连锁的5个基因中的3个基因中的3个可能的突变进行了部分筛选。在这一组中，他们发现了2个人在HNF4A基因的外显子4中带有错义突变，而1个人在HNF1A基因的外显子7中带有无义突变。7.5％的人谷氨酸脱羧酶抗体滴度为正。35％的患者有胰岛素抵抗；这些受试者的脂质代谢异常见于代谢综合征。作者得出的结论是，胰岛素分泌缺陷是诊断为20至40岁的墨西哥糖尿病患者的标志。HNF1A或HNF4A基因中的突变存在于其人群中患有早发型糖尿病的个体中。

Barrio等（2002年）估计了西班牙MODY家族中主要MODY亚型的患病率，并分析了基因型与表型的相关性。筛选了22名无关的小儿MODY患者和97名亲属，以寻找GCK编码区的突变（138079PCR-SSCP和/或直接测序技术检测HNF1A和HNF4A基因。在64％的家庭中发现了MODY基因突变。四个谱系（占18％）在HNF1A / MODY3基因中具有突变，包括以前未报道的变化。MODY2指数患者的诊断年龄为青春期前，MODY3患者的诊断年龄为青春期。明显的糖尿病在MODY2中很少见，在MODY3指数患者中总是存在。在MODY2人群中不存在糖尿病的慢性并发症，并且在MODY3患者的所有亲属中有40％以上存在。MODY3和MODY1突变的临床表达更为严重，包括慢性并发症的频繁发生。