法齐奥-朗德病; 溶质载体家族 52（核黄素转运体），成员 3

SLC52A3（RFT2, RFVT3）是一种介导细胞摄取核黄素的跨膜蛋白。水溶性维生素核黄素转化为辅酶黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），对正常的细胞功能至关重要（Yao 等人总结，2010 年）。

▼ 克隆与表达

通过搜索大鼠 Rft2 直系同源物的数据库，然后进行小肠总 RNA 的 RT-PCR，Yamamoto 等人（2009）克隆了人类 RFT2。推断的 469 个氨基酸蛋白与大鼠 Rft2 具有 83% 的相似性，后者包含 11 个潜在的跨膜结构域和一个推定的 N-糖基化位点。大鼠组织的 Northern 印迹分析显示，Rft2 在空肠、回肠和睾丸中的表达最高，在肺、肾、胃和结肠中的表达较低。RT-PCR 分析显示在所有检查的大鼠组织中都有 Rft2 表达。

使用实时 PCR，Yao 等人（2010）在睾丸中检测到非常高的 RFT2 表达。在小肠和前列腺中也检测到高表达，而在检查的大多数其他组织中检测到低得多的表达。荧光标记的 RFT2 在转染的 HEK293 细胞的质膜中表达。

▼ 测绘

Hartz（2010）基于 C20ORF54 序列（GenBank BC009750 ）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 C20ORF54 基因对应到染色体 20p13。

▼ 基因功能

山本等（2009）表明大鼠和人类 RFT2 在人类胚胎肾细胞转染后介导核黄素摄取。生化表征表明，大鼠 Rft2 对核黄素的吸收是饱和的，并且与 Na（+）无关，最适 pH 值在 5 到 6 之间。核黄素似乎是 Rft2 转移的主要分子。核黄素的转运可以被核黄素衍生物 lumiflavin、黄素单核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸竞争性抑制，并且在较小程度上被咯嗪和有机阳离子阿米洛利抑制，但不受 D-核糖或有机阴离子的抑制。山本等（2009）得出结论，RFT2 介导的核黄素转运可能是电中性促进扩散。

Yao 等人使用转染的 HEK293 细胞（2010）表明 RFT1（ 607883 ）、RFT2 和 RFT3（SLC52A2; 607882 ）以时间和浓度依赖性方式介导放射性标记核黄素的摄取。所有 3 种转运蛋白也孤立于细胞外 Na+ 和 Cl- 介导核黄素的摄取。当细胞外 pH 从 5.4 增加到 8.4 时，RFT2 而非 RFT1 或 RFT3 显示核黄素摄取减少。对于所有 3 个，放射性标记的核黄素转运完全被过量的未标记核黄素和 lumiflavine 抑制，并被 FMN 适度抑制。FAD 轻微但显着抑制 RFT3 介导的核黄素摄取。与其他核黄素类似物、D-核糖、有机离子或其他维生素几乎没有观察到影响。

▼ 分子遗传学

Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 1

通过自合子作图，然后对患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征-1（BVVLS1; 211530 ）的近亲巴基斯坦家族进行候选基因分析，Green 等人（2010）鉴定了 C20ORF54 基因（ 613350.0001 ）中的纯合突变。对患有该疾病的其他家族的分析确定了 7 个额外的纯合或复合杂合 C20ORF54 突变（参见，例如，613350.0002 - 613350.0006）。9 名患者中有 5 名在头十年出现延髓麻痹、肌肉无力和呼吸功能不全，并导致早逝。其他人发病较晚，通常与感音神经性听力损失有关。格林等人（2010）注意到 C20ORF54 基因被认为在核黄素转运中起作用。核黄素对于合成参与能量代谢的辅助因子黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和黄素单核苷酸（FMN）至关重要。C20ORF54 蛋白在神经系统中具有维持功能是合理的，并且该疾病是由该蛋白严格调节的通路中的缺陷引起的。

Johnson 等人在 3 名患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征的近亲土耳其家庭中受影响的成员（2010）鉴定了 C20ORF54 基因（P28T; 613350.0007 ）中的纯合突变。作者使用外显子组测序技术来鉴定候选基因。

博世等人（2011）确定了导致Brown-Vialetto-Van Laere 综合征的 C20ORF54 基因（见613350.0009 ）中的复合杂合突变。

法齐奥-隆德病

博世等人（2011）在 Fazio-Londe 病（ 211500 ）近亲家族的 2 个同胞中发现了 C20ORF54 基因（ 613350.0008 ）的纯合突变。

待确认的关联

有关 C20ORF54 基因变异与食管鳞状细胞癌和贲门腺癌易感性之间可能关联的讨论，请参见133239。

▼ 动物模型

进托等人（2016 年）表明，小鼠中的纯合 Slc52A3 敲除导致胚胎在妊娠中期约 10.5 天致死，这显然是由于胎盘发育失败。进托等人（2016）得出结论，Slc52a3 在早期发育过程中发挥作用。定量 RT-PCR 检测到 Slc52a3 在成人肠道、睾丸和胎盘中的最高表达。它在肠绒毛中表达，表明 SLC52A3 可能在从饮食中吸收核黄素中起作用。作者提出了核黄素替代疗法的可能性。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1
SLC52A3，2-BP DEL，1325TG
在 2 名出生在近亲家庭的阿拉伯患者中，患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征-1（BVVLS1; 211530 ），Green 等人（2010）在 C20ORF54 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 2-bp 缺失（1325delTG），导致移码和突变蛋白比野生型蛋白长 35 个氨基酸。在 210 条对照染色体中未发现该突变。患者分别在 13 个月和 6 个月时出现肌张力减退和延髓麻痹并伴有呼吸损害。一个显示前角受累和耳聋。

.0002 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1
SLC52A3、GLU71TER
在患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ）的欧洲血统女性患者中，Green 等人（2010）在 C20ORF54 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 211G-T 颠换，导致 glu71-to-ter（E71X）取代。在 210 条对照染色体中未发现该突变。她在 16 个月大时出现进行性延髓麻痹，并发展为前角神经病变，导致 3 岁前死亡。

.0003 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1
SLC52A3、ARG132TRP
在 2 名近亲出生的巴基斯坦姐妹中，患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ），Green 等人（2010）鉴定了 C20ORF54 基因外显子 2 中的纯合 394C-T 转换，导致 arg132 到 trp（R132W）取代。在 210 条对照染色体中未发现该突变。姐妹俩都在 12 岁时出现耳聋，1 名还出现舌头萎缩和肌束颤，后来都出现呼吸功能不全、喘鸣和肌肉无力。他们都有一个缓慢进步的过程，分别在二十多岁和三十多岁时还活着。

.0004 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1
SLC52A3、PHE224LEU
在Dipti 等人先前报道的患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ）的巴基斯坦女孩中（2005），格林等人（2010）鉴定了 C20ORF54 基因外显子 3 中的纯合 670T-C 转换，导致 phe224-to-leu（F224L）取代。在 210 条对照染色体中未发现该突变。她在 5 岁时出现舌肌震颤和面部麻痹，后来出现进行性肌无力和呼吸功能损害，随后在 14 岁时死亡。

.0005 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1，轻度
SLC52A3、GLU36LYS
在一名患有相对轻微的 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ）的欧洲男性中，Green 等人（2010）确定了 C20ORF54 基因中 2 个错义突变的复合杂合性：外显子 2 中的 106G-A 转换，导致 glu36 到 lys（E36K）取代，以及外显子 5 中的 1237T-C 转换，导致val413-to-ala（V413A; 613350.0006 ）替换。在 210 条对照染色体中均未发现任何突变。他在 20 岁出头时患上了这种疾病，表现为周围神经病变。他后来出现听力损失，但没有呼吸系统受损。他在 57 岁时仍然健在，伴有进行性虚弱、肌肉萎缩和躯干共济失调。格林等人（2010）注意到该患者的轻度表型。

.0006 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1，轻度
SLC52A3、VAL413ALA
用于讨论 SLC52A3 基因中的 val413-to-ala（V413A）突变，该突变在患有轻度 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ）的患者中以复合杂合状态发现，由Green 等人撰写（2010），见613350.0005。

.0007 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1
SLC52A3、PRO28THR
Johnson 等人在患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ）的土耳其近亲家庭的 3 名受影响成员中（2010）在 C20ORF54 基因中发现了纯合 82C-A 颠换，导致 pro28 到 thr（P28T）取代。

.0008 FAZIO-LONDE 病（1 个家族）
SLC52A3、1198A-C、-2
Bosch 等人在 2 名来自近亲结合的 Fazio-Londe 病（ 211500 ）同胞中（2011）确定了 C20ORF54 基因中剪接位点突变 1198-2A-C 的纯合性。父母双方都是杂合子。

.0009 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1
SLC52A3、TRP17ARG
在患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ）的患者中，Bosch 等人（2011）确定了 C20ORF54 基因突变的复合杂合性，核苷酸 49 处的 T 到 C 转换导致密码子 17（W17R）处色氨酸到精氨酸的取代和无义突变（Y213X; 613350.0010 ）。密码子 17 的色氨酸在不同物种的直系同源物中高度保守。自出生以来就存在喂养问题和运动发育缓慢。在 5 个月大时，患者出现全身肌肉无力和呼吸功能不全，因膈肌麻痹而需要人工通气。检测到严重的感音神经性听力损失。

.0010 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 1
SLC52A3、TYR213TER
在患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（BVVLS1; 211530 ）的患者中，Bosch 等人（2011）确定了 C20ORF54 基因第 639 位核苷酸处的 C 到 G 颠换的复合杂合性，导致密码子 213（Y213X）处的酪氨酸终止取代和错义突变（W17R; 613350.0009 ）。Green 等人已经确定了无义突变（2010 年）。