颅缝早闭 4

颅缝早闭 4（CRS4）是由染色体 19q13 上的 ERF 基因（ 611888 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

颅缝早闭是颅骨生长的主要异常，涉及颅缝过早融合，因此颅骨的生长速度通常无法与发育中的大脑相匹配。这会导致颅骨畸形，并且在某些情况下会增加颅内压，必须及时治疗以避免永久性神经发育障碍（Fitzpatrick 总结，2013 年）。Craniosynostosis-4 包括人字形、矢状、metopic、冠状和多缝形式。

有关颅缝早闭遗传异质性的讨论，请参见 CRS1（ 123100 ）。

▼ 临床特征

弗里堡等人（1995）报告了 2 个家庭，其中多个成员已证实或怀疑人字形颅缝早闭。关节融合导致枕骨变平。在第一个家庭中，兄弟姐妹受到影响，据报道，一位曾祖母的枕骨扁平与患者相似。在 4 个月的检查中发现了后斜头畸形，该患者在 8 个月大时接受了矫正颅骨成形术。她的哥哥比她大 4 ，同样在 8 个月大时接受了颅骨成形术，因为后斜头畸形被认为是由于人字形缝线颅缝早闭。另一个兄弟的头骨形状正常。在第二个家族中，前突有单侧（右侧）枕骨变平，同侧前额凸起。双胞胎姐妹同样受到影响，1个有额骨和枕骨扁平，另一个有右侧枕骨扁平并伴有同侧额骨。他们的父亲有一个正常的头骨，但他的兄弟记录了后颅骨变平，并且据报道，他们的父亲曾祖母患有斜头畸形。在这些情况下，大多数情况下，人字形骨突是什么McComb（1991）将其称为“功能性”人字形缝早闭，因为后颅骨的扁平化不是由于体位成型，也与真正的颅缝早闭无关。

Rieubland 等人（2011 年）报告了一名婴儿，由无血缘关系的父母通过剖宫产出生，双侧人字形缝骨融合导致后囟假性脑膨出。此外，该婴儿有明显的头皮静脉、异常的发旋、眼距过远、远眦赘皮、鼻孔前倾的短鼻子、小而低的耳朵、小下颌、小手和脚的水平指甲脊。生长、发育、听力和视力均正常。筛选已知颅缝早闭基因中的靶向外显子未发现任何致病突变。异常模式提示遗传病因，但无法确定遗传方式；没有类似疾病的家族史。Rieubland 等人（2011）得出的结论是，该患者代表了以前未描述的颅缝早闭综合征。

特威格等人（2013 年）研究了来自 12 个家族的 26 名突变阳性个体，这些个体患有与 ERF 基因杂合突变相关的颅缝早闭（见分子遗传学）。14 例儿科病例中，13 例有颅缝早闭；1 名携带突变的男孩仅表现出超远距和超距，而他的妹妹则患有泛早闭症。8例患儿行颅骨3D CT扫描，矢状缝7例，人字缝5例，冠状缝3例，远位缝1例。12 名先证者中有 7 名患有综合征性多缝线缝合，2 名仅有矢状缝合，1 名仅有人字形缝合，1 名先证者未指定缝合线。半数家庭诊断为 Crouzon 综合征（123500）已被建议是因为外圆和中面发育不全，但 FGFR2（ 176943）测试正常。9例颅内压增高，4例诊断为Chiari I型畸形。14 名儿科患者中有 12 名（86%）存在行为或学习问题，尤其影响注意力和语言习得。尽管多缝线受累，但许多受影响的个体在婴儿期后就诊，初次手术经常被推迟。颅外生长正常，除了偶尔轻微的手指缩短；在携带者成人中始终没有发现晚发的健康问题，其中许多人唯一的临床特征是大头畸形或轻度颅面体征。对来自 6 个家庭的 14 名突变阳性个体进行 3D 扫描显示，鼻距过远、缩短和/或垂直移位，

乔杜里等人（2015）研究了 2 名患有颅缝早闭和 ERF 基因突变的无关男孩。第一名患者在 6.5 岁时出现所有缝线受累，而第二名患者在 3 个月大时出现双冠状和中位受累。两者都表现出畸形特征，包括眼球突出、眼距过远、鼻梁凹陷和下颌后缩。第一名患者的其他特征包括颧骨发育不全以及异位垂体后叶、Chiari I 畸形和伴有脑脊液鞘扩张的视神经发育不全。第二名患者在 10 个月大时接受了额眶重塑，在 19 个月大时表现出言语延迟。

▼ 分子遗传学

Twigg 等人在一个家庭中，一个兄弟有所有颅缝的骨缝，另一个兄弟有颅骨、矢状和左侧冠状骨的骨缝，他们的母亲有外颌畸形和中面发育不全，但没有记录在案的颅缝早闭（2013）进行了外显子组测序，并确定了与疾病分离的 ERF 基因（R183X; 611888.0001 ）中的杂合无义突变。对来自患有颅缝早闭的无关个体的 411 个样本中的 ERF 进行测序，在另外 11 个具有可变缝线早闭的家族中发现了 8 个杂合突变（参见，例如，611888.0002 - 611888.0005）。未发现基因型-表型相关性。

乔杜里等人（2015）分析了 40 名遗传未确诊的多处缝合线或矢状缝早闭患者的 ERF 基因，并在 2 名受影响的男孩中发现了 2 个杂合突变，一个在起始密码子（ 611888.0006，另一个在剪接位点611888.0007 ）。乔杜里等人（2015）指出，在他们的研究人群中，40 名患者中有 2 名（5%）的 ERF 基因存在致病性变异，这与在更大的队列中观察到的 3% 频率相似（Twigg 等人，2013 年）。

在 182 名西班牙颅缝早闭先证者的队列中，Paumard-Hernandez 等人（2015）筛选了 7 个颅缝早闭相关基因，包括 ERF 基因，但未检测到 ERF 中的任何突变。作者认为，ERF 突变的频率可能低于先前报道的。