肌无力综合征，先天性，23 ，突触前

先天性肌无力综合征 23（CMS23）是由染色体 22q11 上SLC25A1 基因（ 190315 ）的纯合突变引起的，因此本条目使用了数字符号（#）。

SLC25A1 基因的双等位基因突变也可导致合并 D-2-和 L-2-羟基戊二酸尿症（D2L2AD; 615182 ），这是一种更严重的疾病，发病较早，中枢神经系统异常显着。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参见 CMS1A（ 601462 ）。

▼ 临床特征

乔奇等人（2014）报告了 2 名成年白人同胞，他们是近亲英国父母所生，患有 CMS。患者自婴儿期或幼儿期起主要影响四肢的疲劳性肌肉无力。他们还表现出运动发育迟缓，智力发育受损和言语迟缓，在妹妹身上更为明显。这位 33 岁的兄弟患有间歇性运动引起的腿部无力，休息后改善，轻度上睑下垂、构音障碍、反射减弱、高弓足和小腿肥大。这位 19 岁的姐姐在婴儿早期反复跌倒、面部无力、颈部肌肉无力和四肢无力。她抱怨间歇性复视，但没有延髓或呼吸困难。哥哥有轻微的学习困难，但能上主流学校；他还在成年期发展出强迫症倾向。他的姐姐在一所特殊需要的学校上学。神经生理学研究显示没有神经病或肌病的证据，并且对重复神经刺激没有递减反应，但在几块肌肉中有明显的抖动，表明神经肌肉接头（NMJ）的传递受损。肌肉活检正常，但早期活检的电子显微镜显示线粒体增大且数量众多。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。他的姐姐在一所特殊需要的学校上学。神经生理学研究显示没有神经病或肌病的证据，并且对重复神经刺激没有递减反应，但在几块肌肉中有明显的抖动，表明神经肌肉接头（NMJ）的传递受损。肌肉活检正常，但早期活检的电子显微镜显示线粒体增大且数量众多。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。他的姐姐在一所特殊需要的学校上学。神经生理学研究显示没有神经病或肌病的证据，并且对重复神经刺激没有递减反应，但在几块肌肉中有明显的抖动，表明神经肌肉接头（NMJ）的传递受损。肌肉活检正常，但早期活检的电子显微镜显示线粒体增大且数量众多。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。神经生理学研究显示没有神经病或肌病的证据，并且对重复神经刺激没有递减反应，但在几块肌肉中有明显的抖动，表明神经肌肉接头（NMJ）的传递受损。肌肉活检正常，但早期活检的电子显微镜显示线粒体增大且数量众多。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。神经生理学研究显示没有神经病或肌病的证据，并且对重复神经刺激没有递减反应，但在几块肌肉中有明显的抖动，表明神经肌肉接头（NMJ）的传递受损。肌肉活检正常，但早期活检的电子显微镜显示线粒体增大且数量众多。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。但在几块肌肉中有明显的抖动，表明神经肌肉接头（NMJ）的传递受损。肌肉活检正常，但早期活检的电子显微镜显示线粒体增大且数量众多。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。但在几块肌肉中有明显的抖动，表明神经肌肉接头（NMJ）的传递受损。肌肉活检正常，但早期活检的电子显微镜显示线粒体增大且数量众多。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。两个人的病程基本保持不变。两名患者的尿有机酸水平均未出现异常。兄弟最初用吡啶斯的明治疗，没有明显益处，后来开始使用 3,4-DAP，反应良好。他的姐姐从小就接受了吡啶斯的明，但这种治疗的益处尚不清楚。乔奇等人（2014）发现另一名不相关的 2 岁 D2L2AD 患者（ Edvardson et al., 2013 ）的肌电图抖动和阻塞显着增加，与肌无力综合征一致。服用 3,4-DAP 和麻黄碱后，她的症状没有波动，也没有改善。乔奇等人（2014）指出，D2L2AD 患者可能具有与 CMS 一致的特征，但在 D2L2AD 更致残、通常是致命的表型的患者中可能未被检测到。

巴拉拉朱等人（2020）报告了来自 3 个不同种族家庭的 4 名突触前 CMS 和轻度智力障碍患者。所有患者在婴儿期都出现非进行性无力，并且眼外肌受累。休息时所有患者的血清乳酸均正常，但有 2 名患者在运动后表现出乳酸升高。两名患者在重复神经刺激时表现出 3 Hz 的递减反应。对 2 名患者进行的肌肉活检显示出非特异性肌病特征。

Al-Futaisi 等人（2020）报告了 3 个近亲阿拉伯家庭各有 3 个同胞，年龄范围为 1 至 15 岁。所有 9 名患者在婴儿期都有严重的双侧上睑下垂和全身性近端肌肉无力，随着活动而波动，但没有进展。2 名接受检测的患者的尿有机酸均正常。重复神经刺激显示 1 例患者减少，5 例患者正常。3 名患者进行的肌肉活检，1 名正常，2 名显示非特异性肌病特征。6 名患者有粗大运动延迟，5 名有言语延迟，5 名接受检查的患者中有 2 名被诊断为智力发育轻度受损。

▼ 临床管理

Chaouch等人报道的 CMS23 患者（2014）显示对 3.4-DAP 或吡啶斯的明治疗的良好反应（如果不同）。

▼ 遗传

Chaouch等人报道的家族中 CMS23 的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个同胞中，由近亲出生，CMS23，Chaouch等人（2014）鉴定了 SLC25A1 基因中的纯合错义突变（R247Q; 190315.0007）。通过纯合子图谱和全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。排除引起CMS的其他基因突变。酵母的体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致转运活性降低，尽管存在残留活性。患者成纤维细胞显示正常的线粒体含量和形态。所有这些特征都与较温和的整体表型和尿羟基戊二酸的正常水平一致。对另外 58 名 CMS 患者和 100 名未明确神经肌肉疾病患者的筛查未发现 SLC25A1 基因突变，这表明它是导致该疾病的罕见原因。

通过 CMS23，Balaraju 等人分别对印度、希腊和巴基斯坦种族的 3 名不相关先证者进行全外显子组测序（2020）确定了先前报道的 SLC25A1 基因中 R247Q 突变的纯合性。单倍型分析表明，R247Q 是一种复发性突变，而不是一种创始人突变。

在 3 个患有 CMS23 的阿拉伯家庭中的 3 个同胞中，Al-Futaisi 等人（2020）确定了 SLC25A1 基因错义突变的纯合性：2 个家族中的 R247Q 突变和 1 个家族中的 D69Y 突变（ 190315.0008 ）。通过结合自合子图谱和全外显子组测序确定的突变与家族中的疾病分离。未进行功能研究。

▼ 动物模型

乔奇等人（2014）发现斑马鱼胚胎中 slc25a1 直系同源物的 morpholino 敲除导致尾巴形态改变、游泳受损、水肿和心脏发育异常。组织学研究显示肌肉形态正常，但神经肌肉接头异常，运动轴突末端短且突触形成不完整，与突触前缺陷一致。