肥胖

肥胖主要是多基因和多因素性状。一些基因的遗传变异与肥胖的易感性相关，这是一种单基因性状（参见体重指数（BMI），606641）。

以肥胖为主要特征的常染色体隐性遗传疾病包括瘦素缺乏症（ 614962 ）、瘦素受体缺乏症（ 614963 ）、激素原转化酶-1 缺乏症（ 600955 ） 和阿片黑皮质素原缺乏症（ 609734 ）；这些疾病的相关特征包括促性腺功能减退、肾上腺功能减退和身材矮小。

还有一些与肥胖相关的综合征，例如 Prader-Willi 综合征（ 176270 ）、Bardet-Biedl 综合征（BBS；参见209900 ） 和 Cohen 综合征（ 216550 ） 等。

有关肥胖分子基础的综述，请参见Barsh 等人（2000 年）。贝尔等人（2005）对人类肥胖的遗传学进行了全面回顾。

有关适应性产热的分子理解的综述，请参见Lowell 和 Spiegelman（2000）。

巴尼斯等人（2007）回顾了肥胖的遗传、分子和环境方面，并讨论了无数相关并发症，包括高血压（ 145500 ）、血脂异常、内皮功能障碍、2 型糖尿病（ 125853 ） 和葡萄糖耐量受损、黑棘皮病（ 100600 ），肝脂肪变性、青春期过早（见176400）、性腺机能减退和多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠障碍、骨科并发症、胆石症和大脑假瘤（243200）。

▼ 发病机制

罗伯茨等人（1988 年）和Ravussin 等人（1988）提出的证据表明，能量消耗减少是肥胖的主要“危险因素”。罗伯茨等人的研究（1988），对从出生到 1 岁的婴儿进行测量，测量婴儿 3 个月大时 7 天的总能量消耗和可代谢能量摄入，以及 0.1 和 3 个月大时的餐后代谢率。结果与生命第一年的体重增加有关。在体重、身长、皮褶厚度、0.1 和 3 的代谢率方面，1 岁时超重的婴儿（占超重母亲所生婴儿的 50%）与未超重的婴儿之间没有显着差异月龄和 3 个月时的可代谢能量摄入量。然而，超重婴儿在 3 个月大时的总能量消耗比其他婴儿低 20.7%。在对美国西南部印第安人进行的一项研究中，Ravussin 等人（1988）发现能量消耗与 2 年随访期间的体重变化率相关，并且在来自 36 个家庭的 94 名同胞中，家庭中的 24 小时能量消耗汇总。

小鼠和人类肠道中的两个主要微生物群是被称为厚壁菌门和拟杆菌门的细菌群的成员。莱伊等人（2006）发现遗传肥胖的小鼠（ob/ob） 的拟杆菌门数量比瘦的野生型同胞少 50%，而厚壁菌门的数量也相应增加。他们还表明，与瘦人相比，肥胖人群中拟杆菌的相对比例降低，并且这一比例随着两种低热量饮食的体重减轻而增加。莱伊等人（2006 年）得出结论，肥胖症具有微生物成分，这可能具有潜在的治疗意义。特恩博等人（2006）通过宏基因组和生化分析证明，这些变化会影响小鼠肠道微生物群的代谢潜力。他们的结果表明，肥胖的微生物组从饮食中获取能量的能力增强。此外，这种特性是可遗传的：与“瘦微生物群”的定植相比，定植“肥胖微生物群”的无菌小鼠导致全身脂肪显着增加。特恩博等人（2006 年）得出结论，他们的结果确定肠道微生物群是肥胖病理生理学的另一个促成因素。

斯伯丁等人（2008）表明脂肪细胞数量是成人脂肪量的主要决定因素。然而，即使在体重明显减轻后，瘦和肥胖个体的脂肪细胞数量在成年期保持不变，这表明脂肪细胞的数量是在儿童期和青春期设定的。为了确定成人脂肪细胞稳定群体的动态，作者通过分析基因组 DNA 来测量脂肪细胞周转率，以整合来自地上核弹试验的（14）C。研究结果表明，在所有成人年龄和体重指数水平下，每年约有 10% 的脂肪细胞更新。早发性肥胖的脂肪细胞死亡和生成率都没有改变，这表明在成年期这种情况下脂肪细胞数量受到了严格的调节。

▼ 遗传

宗塔等人（1987）研究了意大利北部核心家庭样​​本中肥胖的遗传因素。67 个家庭由所有被认为肥胖的小学生的父母和同胞组成，112 个家庭由类似的非肥胖儿童及其父母和同胞组成。一些分析表明存在一个影响较弱的显性主要基因。审查了其他几项研究。在对 Hutterite 团体的研究中，Paganini-Hill 等人（1981）发现了决定“体积因子”的主要基因的证据。在丹麦收养登记处的一项研究中，Stunkard 等人（1986）发现体重等级（瘦、中等体重、超重或肥胖）与亲生父母的体重指数之间存在密切关系——对于母亲来说，p 小于 0.0001；对于父亲，p 小于 0.02。被收养者的体重等级与其养父母的体重指数之间没有发现相关性。双胞胎研究（ Medlund et al., 1976 ） 也表明遗传因素的重要作用。斯图卡德等人（1986）强调这些研究不应该阻止人们或他们的医生治疗肥胖症，而是应该将遗传信息作为维持相对高水平的身体活动和适当饮食的指南。

在通过心血管疾病病例确定的 59 个谱系中的 774 名成年人中，Hasstedt 等人（1989）研究了相对脂肪模式指数（RFPI）的遗传学，即肩胛下皮褶厚度与肩胛下皮褶厚度和髂上皮褶厚度之和的比率。可能性分析支持频率为 46% 的等位基因的隐性遗传，当纯合子时，这将平均 RFPI 从 0.412 提高到 0.533。该分析将 RFPI 的方差分配为 42.3% 归因于主要基因座，9.5% 归因于多基因遗传，48.2% 归因于随机环境影响。

布沙尔等人（1990）对 12 对同卵双胞胎进行过度喂养，每天 1000 大卡，每周 6 天，持续 100 天。对过度喂养的反应在对之间的差异大约是对内的 3 倍。在区域脂肪分布和腹部内脏脂肪量的变化方面，差异尤为显着，成对之间的差异约为成对内的6倍。布沙尔等人（1990）提出解释在于遗传因素的参与，这些因素控制了将能量储存为脂肪或瘦肉组织的趋势以及静息能量消耗的各种决定因素。

摩尔等人（1991 年）研究了遗传和环境因素在确定体重变化（体重相对于身高）中的作用。爱荷华州马斯卡廷市 284 名学童的母亲、父亲和同胞通过体重指数（BMI；kg/m2） 测量肥胖程度。摩尔等人（1991）得出的结论是，强烈支持具有主要影响的单个隐性基因座，占调整后 BMI 变化的近 35%。多基因位点占变异的额外 42%。大约 23% 的调整后变异没有被遗传因素解释。因此，根据他们的分析，超过 75% 的变异是由包括单个隐性基因座的遗传因素解释的。预计人口中大约 6% 的人有 2 个隐性基因拷贝，而 37% 的人预计有 1 个基因拷贝。

▼ 测绘

肥胖

基于越来越多的证据表明肥胖具有重要的遗传成分，Norman 等人（1997）进行了全基因组搜索，以寻找 DNA 标记与皮马印第安人体脂百分比的联系，这是一个肥胖率非常高的人群。通过数量性状的同胞配对分析评估与体脂百分比的单标记联系。从这些分析中，影响体脂的基因的最佳证据来自 11q21-q22 和 3p24.2-p22 的标记。然而，这两个链接都没有达到 3.0 的 lod 分数。

为了评估与肥胖表型相关的 7、10 和 20 号染色体上的 5 个区域之间潜在的上位相互作用，Dong 等人（2003）基于血统相同的等位基因（IBD）对孤立肥胖受影响的同胞对进行了成对相关分析，并确定了 244 个家庭的家庭特异性非参数连锁（NPL）分数。相关性分析也通过使用种族特异性等位基因频率按种族单独进行。通过单点和多点分析，受影响的同胞对特定 IBD 共享概率和家庭特定 NPL 评分均显示 10q（88-97 cM） 和 20q（65-83 cM） 之间存在强正相关。非洲裔美国人和欧洲裔美国人样本的 3 个肥胖阈值。多种方法和相关表型的结果被认为与 20 号和 10 号染色体上的位点之间的上位相互作用在极端人类肥胖中发挥作用是一致的。见 BMQ9（602025 ） 和 BMQ10（ 607514 ） 分别讨论 20q 和 10q 上的基因座。

为了检测潜在的印迹、肥胖相关基因位点，Dong 等人（2005）在离散性状的等位基因共享模型和肥胖相关数量性状的家庭回归模型下进行了全基因组起源亲本连锁分析。他们研究了来自 260 个家庭的 1,297 个人的欧洲裔美国人样本，以及 2 个较小的孤立样本进行复制。对于离散性状分析，他们发现了 10p12 中母体效应的证据（参见 BMQ8；603188） 在 3 个样本中，合并样本的 lod 分数为 5.69（单点）和 4.52（多点）。对于数量性状分析，他们在 12q24 区域发现母体效应（单点 lod 为 2.85；多点 lod 为 BMI 为 4.01，腰围为 3.69）和父亲效应（单点 lod 为 4.79；在欧洲美洲样本中，区域 13q32 的 BMI 多点 lod 为 3.72）。结果表明，可能包括基因组印记在内的亲本效应可能在人类肥胖中发挥作用。

路斯等人（2008）对来自 4 个欧洲人群研究和 3 个疾病病例系列的数据进行了荟萃分析，共涉及 16,876 名欧洲血统的个体，并证实了先前报道的 FTO 基因与 BMI 之间的关联。他们还发现位于 MC4R 基因下游 188 kb 的rs17782313与成人（p = 2.8 x 10（-15）） 和儿童（p = 1.5 x 10（-8）） 的 BMI 之间存在显着关联。在病例对照分析中，严重儿童肥胖的几率达到 1.30（p = 8.0 x 10（-11）），并且在 660 个家庭中观察到风险等位基因过度传递给肥胖后代。作者得出结论，MC4R 基因附近的常见变异会影响人群水平的脂肪量、体重和肥胖风险。

齐等人（2008 年）在 5,724 名女性（其中 1,533 名患有 2 型糖尿病）的前瞻性队列中检查了 MC4R 变体rs17782313（TC） 和rs17700633（GA） 与膳食摄入量、体重变化和糖尿病风险的关联。在加性遗传模型下，rs17782313与总能量（p = 0.028）、总脂肪（p = 0.008） 和蛋白质（p = 0.003） 的高摄入量显着相关；对年龄、BMI、糖尿病状态和其他协变量的调整并没有明显改变这种关联，并且rs17782313和更高的 BMI 之间的关联（p = 0.002） 与饮食摄入量无关。rs17782313的载体与非携带者相比，C 等位基因从 1976 年到 1986 年的队列基线（p = 0.028）在 10 年内 BMI 增加了 0.2 kg/m（2），并且rs17782313的每个 C 等位基因与 14% 的 2 型风险增加相关糖尿病，调整 BMI 和其他协变量。SNP rs17700633与饮食摄入或肥胖特征没有显着相关性。

迈尔等人（2009 年）分析了来自 1,380 名患有早发性和病态成人肥胖症的欧洲人以及 1,416 名年龄匹配的正常体重对照者的全基因组关联数据，并在rs17782313处确认了关联，并在另外 14,186 名欧洲人中进行了复制（组合 p = 4.8 x 10（- 15））。

伦斯特伦等人（2009）对 3,885 名非糖尿病患者和 1,038 名患有糖尿病的瑞典成年人进行了来自 9 个靶基因的 9 个 SNP 与肥胖之间的关联研究。在以脂肪质量​​特征、BMI 或肥胖作为结果的模型中，最密切相关的 SNP rs1121980位于 FTO 基因中。其他 5 个 SNP，SH2B1 基因（ 608937 ） 中的rs7498665、MTCH2 基因中的rs4752856、MC4R 基因中的rs17782313 、 NEGR1基因中的 rs2815752 和GNPDA2 基因中的rs10938397与肥胖显着相关。

与肥胖的其他关联

APOE（ 107741 ） 和 TGF-β-1（ 190180 ） 中的 SNP 与脂肪量、脂肪量百分比和瘦体重的肥胖表型相关。

ENPP1 基因的 3 等位基因单倍型（见173335.0006）与儿童和成人肥胖以及葡萄糖耐受不良和 II 型糖尿病的风险增加有关（125853）。

SDC3 基因（ 186357 ） 中的非同义 SNP 与韩国人群的肥胖有关。

PCSK1 基因（ 162150.0005 ） 的变异会影响肥胖的风险。

PYY 基因（ 600781 ） 的变异可能会影响对肥胖的易感性。

精益

在对 7,790 人的病例对照研究中，Andersen 等人（2005）发现 PPARGC1B（ 608886.0001 ） 的 pro203 等位基因在肥胖参与者中的频率明显低于正常或超重受试者（p = 0.004）。安徒生等人（2005）得出结论，PPARGC1B 的变异可能有助于肥胖的发病机制，广泛的 ala203 等位基因是这种常见疾病发展的危险因素。

拉夫布拉特等人（2005）对 356 名超重或肥胖的瑞典男性和 148 名瘦削的瑞典男性进行 AHSG 基因中的 4 个 SNP（ 138680 ） 的基因分型，发现 AHSG2 单倍型的纯合性（见138680.0001）导致瘦身风险增加（OR，1.90；p = 0.027）。AHSG2 单倍型与较低的 AHSG 水平相关（Osawa 等，2005）。拉夫布拉特等人（2005）建议低水平的 AHSG 可以防止肥胖。

▼ 分子遗传学

Nishigori 等人（2001）鉴定了 NR0B2 基因（ 604630 ） 中的突变，这些突变与日本受试者的轻度或中度早发性肥胖症分离。

为了确定数量性状体重的潜在遗传因素，Ahituv 等人（2007）重新测序了 379 名肥胖和 378 名瘦人中 58 个基因的编码外显子和剪接点。这项 96-Mb 的调查包括 21 个与人类或小鼠单基因肥胖相关的基因，以及 37 个在体重相关途径中起作用的基因。他们发现，与瘦人群相比，单基因肥胖相关基因组富含肥胖人群独有的罕见非同义变异。此外，计算分析预测肥胖人群中有害变异的比例更大。总之，这些数据表明，多个稀有等位基因导致人群肥胖，并提供了一种基于医学测序的方法来检测它们。

个人人类基因组中轻度有害错义突变的积累被认为是复杂疾病的遗传基础。这一假设的合理性取决于对人类轻度有害的从头突变和多态性变异的流行率的定量估计，以及对它们的选择压力的强度。克留科夫等人（2007）对人类基因组突变数据库（HGMD） 中分类的引起人类孟德尔疾病的突变进行综合分析（ Stenson et al., 2003 ）） 通过分析人类与黑猩猩的差异和人类遗传变异的系统数据，发现人类中大约 20% 的新错义突变导致功能丧失，而大约 27% 是有效的中性突变。因此，其余 53% 的新错义突变具有轻微的有害影响。这些突变在人群中产生了许多低频有害等位基因变异，这从在 1,500 多个人类染色体中测序的 37 个基因的新数据集中可以看出。高达 70% 的低频错义等位基因是轻度有害的，并且与 0.001-0.003 范围内的杂合适应度损失相关。因此，氨基酸变体的低等位基因频率本身可以作为其功能意义的预测因子。大多数人类罕见的非同义变体是有害的，因此对功能和表型具有重要意义的观察结果表明了候选基因关联研究的策略。预计疾病人群中与疾病相关的基因中罕见氨基酸变异的比率高于健康对照人群。在深度重测序研究中可以很容易地检测到这种差异。显然，如果大多数低频编码变体是中性的，这种策略将非常低效。在深度重测序研究中可以很容易地检测到这种差异。显然，如果大多数低频编码变体是中性的，这种策略将非常低效。在深度重测序研究中可以很容易地检测到这种差异。显然，如果大多数低频编码变体是中性的，这种策略将非常低效。克留科夫等人（2007）得出结论，他们的分析为研究的成功提供了解释，例如Ahituv 等人的研究（2007），这表明具有与疾病风险相关的表型的个体中存在过多的罕见错义变异。

POMC 基因（ 176830.0004 ）中的杂合错义突变与 2 名无关儿童的严重儿童肥胖相关，并且与 1 名儿童的 3 代家庭的肥胖有关。

CART 基因（ 602606.0001 ）中的杂合错义突变与 3 代意大利家庭的肥胖有关。

威勒等人（2009）对 15 项 BMI 的全基因组关联研究进行了荟萃分析，包括 32,387 名参与者，并在另外 14 个包括 59,082 名参与者的队列中跟踪了最高信号。他们强烈证实了与 FTO 和 MC4R 的关联，并确定了另外 6 个位点（P 小于 5 x 10（-8））：TMEM18（ 613220 ）、KCTD15（ 615240 ）、GNPDA2（ 613222 ）、SH2B1（ 608937 ）、MTCH2（ 613221 ）和 NEGR1（ 613173 ）（其中 45-kb 缺失多态性是候选的因果变异）。一些可能的致病基因在中枢神经系统中高度表达或已知起作用，强调了中枢神经系统在肥胖易感性中的作用，就像在罕见的单基因肥胖形式中一样。

▼ 动物模型

“糖尿病”小鼠（db） 和“肥胖”小鼠（ob） 在同一小鼠品系上繁殖时在表型上无法区分。然而，db 基因对应到小鼠 4 号染色体，该区域显示出与人类 1p32-p31 的同线性和基因顺序的广泛保守性（Bahary 等人，1990；Bahary 等人，1991）。根据同线同源性，因此在1p染色体上靠近癌基因JUN（ 165160）的地方可能存在人类肥胖基因。其他隐性肥胖小鼠模型，例如“tubby”（TUB；601197）和“fat”（脂肪），也可能位于保守区域。发现 tub 基因与 Hbb 基因（ 141900 ） 相距 2.4 cM。琼斯等人（1992）表明“tubby”的人类同源物存在于 11p15 中，并且人类中的 Hbb 基因座可用作人类家族性肥胖研究的连锁标记。

参见瘦素（ 164160 ） 以讨论鼠“肥胖”（ob） 基因座的人类同源物。

Aitman（2003）注意到Schadt 等人的方法（2003）用于研究小鼠肥胖的遗传学有助于了解复杂疾病的分子发病机制。他们使用来自 2 个标准近交系交配的小鼠，并在第二代小鼠中使用微阵列进行基因表达谱分析，以确定大约 24,000 个基因在肥胖和瘦小鼠肝组织中的差异表达程度，通过水平测量的 mRNA。这些数据用于形成高或低肥胖的表达特征。该分析排除了许多明显的基因，这些基因以前可能被认为是强有力的候选基因，并确定了新基因——包括编码主要尿蛋白 1、蛋白质糖基转移酶和阳离子转运 ATP 酶的基因——这些基因可能是肥胖的主要决定因素在肥胖的老鼠身上。

奥兹坎等人（2004）使用细胞培养和小鼠模型表明肥胖会导致内质网（ER） 应激。这种压力反过来通过 c-Jun N-末端激酶（JNK; 见601158 ） 的过度活化和随后的胰岛素受体底物-1（IRS1; 147545 ） 的丝氨酸磷酸化导致胰岛素受体信号传导的抑制。X 框结合蛋白-1（XBP1; 194355 ） 是一种调节 ER 应激反应的转录因子，小鼠缺乏胰岛素抵抗。奥兹坎等人（2004）得出结论，在分子、细胞和有机体水平上 ，ER 应激是外周胰岛素抵抗和 II 型糖尿病（ 125853 ） 的核心特征。

贝拉等人（2008）产生了部分失活 Ankrd26 基因（ 610855 ） 的纯合小鼠，并观察到极度肥胖、胰岛素抵抗和体型急剧增加的发展。肥胖与摄食过多有关，但能量消耗或活动没有减少。作者指出，人类 ANKRD26 基因位于染色体 10p12，其中Dong 等人（2005）发现与欧美人的肥胖有关。

陈等人（2008 年）开发了一种替代经典正向遗传学方法来剖析复杂疾病特征的方法，在这种方法中，他们不是识别直接受 DNA 变异影响的易感基因，而是识别受易感基因位点干扰并反过来导致疾病的基因网络。将该方法应用于从分离的小鼠群体中产生的肝脏和脂肪基因表达数据，导致鉴定出富含巨噬细胞的代谢网络（MEMN），该网络被支持为与代谢综合征相关的疾病特征具有因果关系（见605552）。该网络中的三个基因，脂蛋白脂肪酶（LPL；609708），内酰胺酶β（LACTB；608440） 和蛋白磷酸酶 1 样（PPM1L; 611931 ） 被验证为以前未知的肥胖基因，加强了该网络与代谢疾病特征之间的关联。鉴于 LPL 和 LACTB 与肥胖有因果关系的预测，Chen 等人（2008）使用定量核磁共振（NMR） 从 11 周龄开始每 2 周记录 Lpl 杂合缺失小鼠、Lactb 转基因小鼠和野生型同窝小鼠的体重、脂肪量和瘦体重。正如预测的那样，Lpl 杂合无效和 Lactb 转基因动物的生长曲线与对照组的生长曲线显着不同，脂肪质量/瘦体重比差异通常随着时间的推移而增加。在最后的定量 NMR 测量中，与野生型对照相比，Lpl 杂合无效小鼠和 Lactb 转基因小鼠的脂肪质量/瘦体重比分别增加了 22% 和 20%（p = 1.09 x 10（-5） 和p = 4.48 x 10（-5）），分别。LPL 是负责水解循环甘油三酯的主要酶，在分化的巨噬细胞中具有活性，与它在 MEMN 中的存在一致。LACTB 是一种丝氨酸蛋白酶，与细菌内酰胺酶高度相似，在细菌细胞壁中代谢肽聚糖。LACTB 作为线粒体核糖体复合物的一部分在线粒体中被检测到。有趣的是，一株表现出迟发性肥胖的大鼠在线粒体核糖体的 S26 亚基中含有突变。611988），至少部分解释了肥胖表型。

杨等人（2009）为腹部肥胖的 9 个候选基因生成了敲除或转基因小鼠模型，并观察到 ​​9 个基因中的 8 个发生了扰动，包括 Lpl（ 609708 ）、Tgfbr2（ 190182 ）、Lactb（ 608440 ）、Zpf90（ 609451 ）、Gas7（ 603127）、Gpx3（138321） 、Me1（ 154250）和C3ar1（605246 ）），导致肥胖相关性状发生显着变化，例如脂肪/肌肉比率、体重、肥胖、个体脂肪垫质量或血浆脂质。肝脏表达特征揭示了与代谢途径相关的常见途径和子网络的改变，这表明肥胖是由基因网络而不是单个基因驱动的。

佩里等人（2008）确定了 Girk4 基因的显着表达（ 600734） 在小鼠下丘脑中，腹内侧核、室旁核和弓状核中的表达最为明显，这些神经元群与能量稳态有关。Girk4 缺失小鼠易患迟发性肥胖症。到 9 个月时，由于体脂较多，Girk4 缺失小鼠比野生型对照重约 25%。在出现超重之前，Girk4-null 小鼠表现出食物摄入量增加的趋势，并且在操作性任务中为食物工作的倾向增加。尽管静息心率和核心体温升高，但 Girk4-null 小鼠也表现出净能量消耗减少。这些数据暗示含有 GIRK4 的通道在信号传导中对能量稳态和体重至关重要。