富含亮氨酸的重复蛋白 56

LRRC56 是一种富含亮氨酸的重复结构域的蛋白质，似乎在鞭毛内转运（IFT）中发挥作用（Bonnefoy 等人，2018 年）。

▼ 克隆与表达

Bonnefoy 等人（2018）据报道，542 个氨基酸的人 LRRC56 蛋白含有 5 个富含亮氨酸的重复结构域，这些重复结构域在真核生物中是保守的，通过 IFT 组装具有运动纤毛。数据库分析表明，LRRC56 在人类中广泛表达，特别是在睾丸和垂体中，在肺和呼吸道上皮细胞中也有显着表达。在肺中，LRRC56 转录似乎仅限于纤毛细胞。HEK293 细胞中的免疫沉淀分析揭示了 LRRC56 与 IFT 机制的关联。LRRC56 的布氏锥虫直系同源物包含 751 个氨基酸，在保守的富含亮氨酸的重复区域中与人 LRRC56 具有 42% 的氨基酸同一性。T. brucei 中的分析支持 Lrrc56 与 IFT 的关联，但与轴丝无关，并提出了运动纤毛中的功能。

▼ 测绘

Gross（2018）根据 LRRC56 序列（GenBank BC016439 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 LRRC56 基因对应到染色体 11p15.5。

▼ 分子遗传学

Bonnefoy 等人在来自 3 个无关家庭的 4 名患者中，包括来自 1 个家庭的 2 名男性胎儿，患有原发性纤毛运动障碍 39，伴有或不伴有部位反转（CILD39; 618254 ）（2018）鉴定了 LRRC56 基因中的纯合或复合杂合突变（ 618227.0001 - 618227.0004）。通过全外显子组测序或一组基因的下一代测序发现的突变与家族中的疾病分离。有2个剪接位点突变、1个无义突变和1个错义突变。T. brucei 中相应错义突变（L140P）的表达表明，它导致鞭毛运动减少和外部动力蛋白臂数量减少，与部分功能丧失一致。预计剪接位点和无义突变会导致蛋白质无功能和功能丧失。来自 1 名患者的培养的鼻上皮纤毛细胞显示出纤毛运动障碍，但没有纤毛结构缺陷，表明 LRRC56 功能存在物种差异。

▼ 动物模型

Bonnefoy 等人（2018）生成 Lrrc56-null T. brucei 并观察到鞭毛跳动和细胞游动显着减少，一些细胞难以完成细胞分裂并保持由它们的后肢附着。表型表明胞质分裂缓慢和世代时间增加，这是布鲁氏锥虫运动缺陷的典型特征。显微镜分析显示，Lrrc56-null T. brucei 的运动缺陷是由于轴丝远端没有外部动力蛋白臂。Lrrc56-null 细胞似乎也具有较短的纤毛。T. brucei 中 Lrrc56 的 leu259 突变，对应于人类 leu140，导致运动性降低，但程度与 Lrrc56-null T. brucei 不同。作者得出结论，具有 leu259 突变的 Lrrc56 可能与 IFT 列车相关联，

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 睫状体运动障碍，初级，39
LRRC56、NT423、GA、+1
Bonnefoy 等人在一名患有原发性纤毛运动障碍 39（CILD39; 618254 ）的近亲巴基斯坦父母（家庭 1）出生的女孩中（2018）鉴定了 LRRC56 基因的内含子 7 中的纯合 G 到 A 转换（c.423+1G-A，NM_198075.3），这被证明会导致异常剪接和非功能性蛋白质。该突变是通过结合自合子图谱和全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中未发现该突变，但在 1,541 名种族匹配的对照个体中存在 1 名杂合突变携带者。

.0002 睫状体运动障碍，初级，39
LRRC56、LEU140PRO
Bonnefoy 等人，在 2 个由近亲科威特父母（家族 2）怀有原发性纤毛运动障碍 39（CILD39；618254）的胎儿中表现出严重的先天性心脏缺陷（2018）鉴定了 LRRC56 基因中的纯合 c.419T-C 转换（c.419T-C, NM_198075.3），导致高度保守残基处的 leu140 到 pro（L140P）取代。该突变是通过结合自合子图谱和全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中未找到该变体。

.0003 睫状体运动障碍，初级，39
LRRC56、GLU254TER
在一名患有原发性纤毛运动障碍 39（CILD39; 618254 ）的 27 岁男性（家庭 3）中，Bonnefoy 等人（2018）鉴定了 LRRC56 基因中的复合杂合突变：c.760G-T 颠换（c.760G-T，NM_198075.3），导致 glu254-to-ter（E254X）取代和 c.326+ 1G-A 转换（ 618227.0004 ），预计会导致剪接异常。通过基因组的下一代测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。E254X 变体在 gnomAD 数据库中的发现频率较低（140,890 个等位基因中的 5 个），而在 gnomAD 中未发现剪接变体。

.0004 睫状体运动障碍，初级，39
LRRC56、NT326、GA、+1
讨论 LRRC56 基因中的 c.326+1G-A 转换，预测会导致剪接异常（c.326+1G-A，NM_198075.3），这是在原发性患者的复合杂合状态中发现的Bonnefoy 等人的纤毛运动障碍 39（CILD39; 618254 ）（2018），见618227.0003。