小头畸形 2; WD 重复含有蛋白 62

WDR62 基因编码一种定位于中心体和细胞核的蛋白质，这取决于细胞期和细胞类型（Bhat 等人的总结，2011）。

▼ 克隆与表达

比尔古瓦尔等人（2010）在小头畸形和皮质异常患者的突变分析中确定了 WDR62 基因。WDR62 基因编码一个 1,523 个氨基酸的蛋白质。妊娠 20 周时人胎脑的免疫组织化学染色显示心室和心室下区域内 WDR62 表达丰富。染色表明主要是核定位，这通过免疫荧光显微镜和蛋白质印迹分析得到证实。WDR62 由神经干细胞和中间祖细胞表达，标记为 SOX2（ 184429 ） 和 TBR2（ 604615） 表达。WDR62 在新皮质中的表达是短暂的，跨越胚胎神经发生的时期。与其他小头畸形基因不同，WDR62 显然与中心体无关。

尼古拉斯等人（2010）指出 WDR62 包含至少 15 个 WD 重复。在 HeLa、HEK293 和 B 类淋巴母细胞中，他们发现 WDR62 具有微弱的、弥漫性的细胞质表达，并且在间期未在细胞核中发现。然而，在有丝分裂期间，WDR62 在纺锤体两极强烈积累，尽管它不存在于胞质分裂的中间体。WDR62 的表达模式与 ASPM（ 605481 ） 相同，后者是原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716 ） 的突变体）。小鼠胚胎脑的免疫组织化学和共聚焦显微镜显示 Wdr62 仅在未来大脑皮层神经上皮的顶端 - 心室表面进行有丝分裂的顶端前体中表达。Wdr62 表达也仅在有丝分裂期间在脑室下区发现的中间神经前体中发现。在人类胚胎脑组织中观察到与有丝分裂神经前体细胞类似的定位。WDR62 表达也在新生神经元和刚刚迁移到皮质板的神经元的最外层中发现。

于等人（2010）发现 Wdr62 在发育中的小鼠大脑中广泛表达，在前脑中表达最高。在心室区和皮质板中观察到表达，与祖细胞和有丝分裂后神经元中的作用一致。

通过免疫组织化学分析，Zhou 等人（2018）表明，在胚胎期，Wdr62 蛋白在小鼠卵巢和睾丸的生殖细胞中大量表达。

▼ 基因结构

比尔古瓦尔等人（2010）确定 WDR62 基因包含 32 个外显子。

人类中存在替代的 WDR62 转录本：外显子 27 包含一个框内外显子内替代剪接受位点，导致前 12 个核苷酸被排除（Nicholas 等人，2010）。

▼ 测绘

WDR62 基因对应到染色体 19q13.12（ Bilguvar et al., 2010 ）。

▼ 基因功能

于等人（2010）发现 WDR62 在 HeLa 和 HEK 细胞中具有显着的细胞周期依赖性细胞定位。在间期，有点状核周表达，表明定位于高尔基体，而在 M 期，在纺锤体两极发现 WDR62。亚细胞定位类似于 CEP170（ 613023 ）。研究结果表明 WDR62 在中心体中起主要作用。

在细胞研究中，Bhat 等人（2011）发现 WDR62 在有丝分裂过程中定位于中心体。在胞质分裂期间未在中间体观察到染色。在间期，WDR62 定位于核仁。研究结果表明，WDR62 既是一种中心体蛋白，也是一种核蛋白，其定位取决于细胞期和细胞类型。

▼ 分子遗传学

比尔古瓦尔等人（2010）在 10 名患有皮质畸形（MCPH2; 604317 ）的小头畸形 2 患者的 WDR62 基因中发现了 2 个错义、2 个无意义和 2 个移码突变（ 613583.0001 - 613583.0005 ）。所有患者均来自近亲土耳其家庭，并表现出小头畸形、中度至重度智力低下和皮质畸形，包括伴有皮质增厚的大脑回、小脑回、无脑回畸形、胼胝体发育不全、裂脑，以及 1 例小脑发育不全。

在 2 个患有原发性小头畸形的近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中，显示与染色体 19q13（MCPH2） 有联系（Roberts 等人，1999 年），Nicholas 等人（2010）在 WDR62 基因中鉴定了 2 个不同的纯合突变（分别为613583.0006和613583.0007）。在另外 5 个患有原发性小头畸形的巴基斯坦、阿拉伯和高加索血统的近亲家庭中，他们发现了 4 个不同的纯合 WDR62 突变（参见，例如，613583.0008 - 613583.0009、613583.0011）。总体而言，研究结果表明，WDR62 是一种关键蛋白，它使纺锤体极能够定位细胞因子沟并延长神经前体的产生，这一过程对于人类大脑皮层的正常生长至关重要。

于等人（2010）在 6 个患有皮质畸形（包括多小脑回、裂脑畸形和皮质下异位）的小头畸形 2 近亲家族的受影响成员中发现了 WDR62 基因中的 6 种不同纯合突变（参见例如613583.0009 - 613583.0011）。

巴特等人（2011 年）在 2 个具有 MCPH2 且伴有皮质畸形的不相关的近亲印度家族中发现了 2 个不同的纯合截断 WDR62 突变，使该基因的致病突变总数达到 17 个。17 个突变中有 6 个是错义的，并且突变发生在整个基因序列中. 巴特等人（2011）强调了突变携带者皮质畸形的广泛表型谱。

▼ 动物模型

斯古尔杜等人（2017）发现 Wdr62 中 C 末端截短突变的纯合小鼠是可行的，但不能生育。与野生型小鼠相比，突变小鼠在出生后早期的体型较小，但在成年期则不然。突变小鼠的大脑从出生开始就比正常人小，可能是由于脑细胞数量减少。突变小鼠大脑的皮质径向厚度减少，新皮质细胞结构被破坏，上层皮质致密致密，尤其是在喙部水平。对突变小鼠小头畸形的检查表明，Wdr62 是晚期出生皮质祖细胞增殖所必需的，并且对早期和晚期新皮质祖细胞的自我更新和分化有不同的影响。突变小鼠在新皮质中表现出不对称的中心体遗传，导致遗传了新的母中心粒的突变神经元的异常迁移和分化。神经祖细胞中 Wdr62 的缺失影响了皮层神经元子集的分化。Wdr62 破坏与 Wdr62 的纺锤体极定位缺陷和突变小鼠的新皮质祖细胞和患有常染色体隐性原发性小头畸形的人类原发性成纤维细胞的有丝分裂细胞周期进展异常有关，并且 WDR62 中存在类似的 C 末端截断突变。数据库分析和其他调查表明，野生型 WDR62，而非突变型 WDR62，与核心染色体过客复合体（CPC） 酶 AURKB 相互作用。Wdr62 破坏与 Wdr62 的纺锤体极定位缺陷和突变小鼠的新皮质祖细胞和患有常染色体隐性原发性小头畸形的人类原发性成纤维细胞的有丝分裂细胞周期进展异常有关，并且 WDR62 中存在类似的 C 末端截断突变。数据库分析和其他调查表明，野生型 WDR62，而非突变型 WDR62，与核心染色体过客复合体（CPC） 酶 AURKB 相互作用。Wdr62 破坏与 Wdr62 的纺锤体极定位缺陷和突变小鼠的新皮质祖细胞和患有常染色体隐性原发性小头畸形的人类原发性成纤维细胞的有丝分裂细胞周期进展异常有关，并且 WDR62 中存在类似的 C 末端截断突变。数据库分析和其他调查表明，野生型 WDR62，而非突变型 WDR62，与核心染色体过客复合体（CPC） 酶 AURKB 相互作用。604970）。

周等人（2018）发现 Wdr62 -/- 小鼠出生时孟德尔比率正常，没有发育缺陷。然而，Wdr62 -/- 小鼠完全不育，雌性卵巢和睾丸大小减小，卵巢卵泡缺失。免疫荧光和实时 PCR 分析显示 Wdr62 -/- 雌性生殖细胞的减数分裂起始存在缺陷，导致它们保持未分化状态并经历细胞凋亡。Wdr62 -/- 雌性小鼠的生殖细胞中减数分裂基因的表达显着降低。进一步的分析表明，Wdr62 是通过激活 Jnk1（MAPK8; 601158） 信号传导来进行视黄酸诱导的减数分裂基因表达所必需的，并且 Jnk1 过表达部分挽救了 Wdr62 -/- 雌性小鼠的生殖细胞发育缺陷。

Shohayeb 等人（2020）产生了 Wdr62 中 val66-to-met（V66M） 或 arg439-to-his（R439H） 突变的纯合敲入小鼠，对应于人类 V65M（ 613583.0011 ） 和 R438H 突变（ 613583.0006 ）） 与小头畸形相关，以及 Wdr62 无效等位基因纯合的小鼠（Wdr62 无效小鼠）。Wdr62 的表达在 R439H 小鼠的转录本和蛋白质水平上均保持不变，仅在 V66M 小鼠的蛋白质水平上降低，在 Wdr62 缺失小鼠的转录本和蛋白质水平上均显着降低。由于妊娠晚期的胚胎致死性或出生时的致死性，R439H 纯合子的产后小鼠很少见，而 V66M 或 Wdr62 缺失纯合子的小鼠出生时仅略低于预期的孟德尔比率。然而，每个 Wdr62 突变都会导致与纤毛病（侏儒症、无眼症和小头畸形）一致的总体形态学缺陷。Wdr62 突变引发了突变小鼠的过早分化和自我更新的放射状胶质细胞的丧失，因为它们扰乱了顶端祖细胞的分裂方向并增加了细胞周期的退出。Wdr62 在发育皮层的纤毛调节中发挥保守作用，Wdr62 突变导致轴索和基体缺陷，从而破坏发育中皮层的正常纤毛调节。Wdr62 定位于纤毛野生型小鼠胚胎成纤维细胞（MEF） 的基体。Wdr62 突变体也定位于基体，但它们失去了与 Cpap（CENPJ;609279 ） 并且未能将 Cpap 募集到中心体，导致纤毛形成所需的蛋白质 Ift88（600595） 募集到基底体和纤毛轴丝的不足。Wdr62 突变小鼠的这种功能丧失导致桡神经胶质和纤毛缺陷的过早分化，从而导致小头畸形的发展。

▼ 等位基因变体（ 13个精选示例）：

.0001 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62、4-BP DEL、TGCC
Bilguvar 等人在 2 名患有常染色体隐性小头畸形 2 和皮质畸形（MCPH2; 604317 ） 的同胞和来自另一个家庭的受影响儿童中，均来自土耳其近亲（2010）鉴定了 WDR62 基因外显子 31 中 4 个碱基对缺失（TGCC） 的纯合性。这种缺失发生在密码子 1402 并导致移码和过早终止（Val1402GlyfsTer12）。该突变在所有父母中都是杂合的。在 1,290 条土耳其对照染色体中未观察到这种情况。指示患者是一名 4 岁 6 个月大的女性，最初在 4 个月大时出现，头部较小。在 2 岁 3 个月时，她出现小颌畸形和球鼻，并患有严重的智力低下。她没有癫痫发作。MRI显示弥漫性皮质增厚和脑回肿。第二个家庭的患者是一名 2 岁 4 个月大的男性。他有小头畸形和发育迟缓，但没有癫痫发作。该患者的冠状图像显示小脑回畸形的发现，包括明显的小头畸形，双侧外侧裂、胼胝体发育不全和皮质增厚。来自两个家庭的受影响个体之间的亲属关系系数与四度相关性一致。

.0002 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62、GLU526LYS
Bilguvar 等人在一名 15 岁 5 个月大的患有小头畸形 2 和皮质畸形（MCPH2; 604317 ） 的女性中，是土耳其近亲的孩子（2010）鉴定了 WDR62 基因外显子 12 中 G 到 A 替换的纯合性，导致密码子 526 处的谷氨酸到赖氨酸替换（E526K）。密码子 526 处的谷氨酸在从人类到斑马鱼和七鳃鳗的所有物种中都是不变的。在 3 名明显不相关的神经正常土耳其人的杂合子中发现了这种突变，等位基因频率为 0.2%。患者在 3.5 岁时就诊，语言能力较差。她有小头畸形、严重的智力迟钝、前突、反差凝视和构音障碍，并且能够孤立行走。尽管注意到脑电图异常，但患者从未出现过明显的癫痫发作。

.0003 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62、TRP224SER
Bilguvar 等人在 2 名患有小头畸形 2 和皮质畸形（MCPH2; 604317 ）的同胞及其表亲中（2010）确定了 WDR62 基因中错义突变的纯合性，这是外显子 6 中的 G-to-C 颠换，将色氨酸在密码子 224（W224S） 处转化为丝氨酸。所有父母都是该突变的杂合子，在 1,290 条土耳其和 1,500 条高加索对照染色体中未发现该突变。色氨酸 224 在从人类到斑马鱼和七鳃鳗的所有物种中都是不变的。先证者是一名 6 岁 5 个月大的男孩，他在 2 岁时出现多动、癫痫和无法入睡。他每天经历 4 到 8 次癫痫发作，并患有小头畸形、小颌畸形和严重的精神发育迟滞，只能在帮助下行走。同胞是先证者的堂兄弟。一名 8 岁 7 个月大的女性在 3 岁时出现癫痫发作。她是小头畸形，过度活跃，并且有不共轭凝视。她能够孤立行走，没有明显的畸形特征，但有中度智力障碍。她的哥哥12岁11个月大。他有癫痫发作、自残行为和严重的智力障碍，但可以孤立行走。

.0004 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62、GLN470TER
Bilguvar 等人在一名 14 岁、6 个月大的男性中，患有小头畸形 2 和皮质畸形（MCPH2; 604317 ），这是土耳其近亲结合的产物（2010）确定了 WDR62 基因外显子 11 中 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 470（Q470X） 处的谷氨酰胺终止取代。在 1,290 条土耳其和 1,500 条高加索对照染色体中未发现这种突变。病人有严重的智障，但从未有过癫痫发作。他需要进行疝气修复和隐睾手术。

.0005 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62, 17-BP DEL
Bilguvar 等人在一名 10 岁、10 个月大的女性中，患有小头畸形 2 和皮质畸形（MCPH2; 604317 ），这是土耳其近亲结合的产物（2010）确定了 WDR62 基因外显子 30 中 17 bp 缺失的纯合性，导致密码子 1280 的移码和 20 个氨基酸的新肽（Gly1280AlafsTer21） 的提前终止。患者在 3 个月大时就诊，因发育迟缓且头部较小。在神经系统检查中，发现她的头部控制良好。她认出了她的母亲，脸上露出了社交笑容。在 1,290 条土耳其和 1,500 条高加索对照染色体中未发现这种突变。

.0006 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传
WDR62、ARG438HIS
在患有原发性小头畸形 2（MCPH2; 604317 ） 的近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中，最初由Roberts 等人报道（1999），尼古拉斯等人（2010）鉴定了 WDR62 基因外显子 10 中的纯合 1313G-A 转换，导致在高度保守的残基处发生 arg438-to-his（R438H） 取代。体外功能表达测定表明，突变蛋白在有丝分裂期间没有正确定位到纺锤体两极。在 298 条巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。1 名患者的脑部扫描显示简化的回旋模式。

.0007 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传
WDR62，1-BP DUP，4241T
在患有原发性小头畸形 2（MCPH2; 604317 ） 的近亲巴基斯坦家庭的受影响成员中，最初由Roberts 等人报道（1999），尼古拉斯等人（2010）在 WDR62 基因的外显子 31 中发现了一个纯合 1-bp 重复（4241dupT），导致移码和过早终止。预计该突变会导致稳定的转录本在一个既不包含预测的蛋白质结构域也不包含翻译后修饰位点的区域中 C 端缺失 109 个氨基酸。在 298 条巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。体外功能表达测定表明，突变蛋白在有丝分裂期间没有正确定位到纺锤体两极。无法获得患者的脑部扫描。

.0008 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传
WDR62、ASP511ASN
在来自 2 个原发性小头畸形 2（MCPH2; 604317 ） 的无关巴基斯坦家庭的受影响个体中，Nicholas 等人（2010）鉴定了 WDR62 基因外显子 11 中的纯合 1531G-A 转换，导致在高度保守的残基处发生 asp511 到 asn（D511N） 取代。在 284 条巴基斯坦对照染色体中的 1 条中发现了该突变。受影响个体的脑部扫描无法获得。

.0009 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62，1-BP INS，3936C
在一个土耳其男孩，由近亲出生，患有小头畸形 2 并伴有皮质畸形（MCPH2; 604317 ），Yu 等人（2010）在 WDR62 基因的外显子 30 中发现了一个纯合的 1-bp 插入（3936insC），导致移码和过早终止。在 508 名对照个体中未发现该突变。该男孩的精神运动发育严重延迟，脑部 MRI 显示多小脑回、简化的脑回模式、体积减少和胼胝体不完整的膝部和小压部。在超声显示胎儿小头畸形和异常的脑回模式后终止第二次妊娠。

Nicholas 等人在一个由近亲出生的白人女孩中发现了小头畸形、大脑皮层增厚和严重的发育迟缓（2010）确定了 3936insC 突变的纯合性，他们称之为 3936dupC。在 396 条白种人对照染色体中未发现该突变。

.0010 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62, 1-BP DEL, 363T
在 3 名受影响的墨西哥同胞中，由近亲出生，患有小头畸形 2 并伴有皮质畸形（MCPH2; 604317 ），Yu 等人（2010）在 WDR62 基因的外显子 4 中发现了一个纯合的 1-bp 缺失（363delT），导致移码和过早终止。在 508 名对照个体中未发现该突变。有一些表型变异性：2 名同胞的头部小，脑部 MRI 显示简化的回旋模式，其中 1 名还患有全身性强直-阵挛性癫痫发作和严重的精神运动迟缓。第三个同胞没有癫痫发作，但有更严重的小头畸形（-5.4 SD）、正常的早期精神运动发育和后期延迟，以及更复杂的 MRI 变化，包括简化的脑回模式、薄的胼胝体和皮质下带异位。

.0011 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有或不伴有皮质畸形
WDR62、VAL65MET
在 3 名受影响的沙特阿拉伯同胞中，由近亲出生，患有小头畸形 2 并伴有皮质畸形（MCPH2; 604317 ），Yu 等人（2010）确定了 WDR62 基因外显子 2 中 193G-A 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 val65-to-met（V65M） 取代。在 508 名对照个体中未发现该突变。两个同胞受到更严重的影响，有严重的小头畸形（-9.2 至 -9.8 SD）、严重的精神运动延迟和痉挛性四肢瘫痪，以及脑 MRI 上的多小脑回和开放性唇裂脑畸形。第三名患者有小头畸形（-5.3 SD）、发育迟缓和脑 MRI 上的简化脑回模式。所有人的小脑和脑干都相对保留。

Nicholas 等人在 3 个阿拉伯同胞中，由近亲出生，具有 MCPH2（2010）确定了 V65M 突变的纯合性。在 184 条阿拉伯对照染色体中未发现该突变。这些患者的脑部扫描无法获得。

.0012 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62, 1-BP DEL, 2083A
Murdock 等人在 2 名患有原发性小头畸形 2 型多小脑回（MCPH2; 604317 ） 的兄弟中，他们的父母都是北欧血统的无关父母（2011）确定了 WDR62 基因中 2 个截短突变的复合杂合性：外显子 17 中的 1-bp 缺失（2083delA） 和 2-bp 缺失（2472_2473delAG; 613583.0013） 在外显子 23 中。预测这两种突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。每个未受影响的亲本对于其中的一个突变都是杂合的。通过外显子组测序鉴定突变。同胞的表型各不相同。第一个同胞的妊娠合并妊娠糖尿病，其表型更为严重，表现为双侧多小脑回、胼胝体异常、整体发育迟缓、顽固性癫痫发作和痉挛性四肢瘫痪。第二个同胞有广泛的多小脑回和灰质异位，但没有癫痫发作；他有与年龄相适应的认知，只有轻微的单侧偏瘫。两名患者的头围都小于五分之一。

.0013 小脑畸形 2，原发性，常染色体隐性遗传，伴有皮质畸形
WDR62, 2-BP DEL, 2472AG
Murdock 等人讨论了 WDR62 基因（2472_2473delAG） 中的 2-bp 缺失，该缺失在 2 位患有原发性小头畸形 2 型多小脑回（MCPH2; 604317 ） 的兄弟中以复合杂合状态发现（2011），见613583.0012。