肌肉营养不良-糖化障碍（先天性脑和眼睛异常），A 型，6

这种形式的先天性肌营养不良 - 肌营养不良症伴大脑和眼睛异常（A6 型；MDDGA6），以前称为 Walker-Warburg 综合征（WWS） 或肌-眼-脑病（MEB） ），是由染色体 22q12 上LARGE 基因（ 603590 ） 的纯合或复合杂合突变引起的。LARGE 是 N-乙酰氨基葡糖转移酶基因家族的新成员。

LARGE 基因的突变也可导致一种不太严重的先天性肌营养不良-肌营养不良症，伴有智力发育受损（B6 型；MDDGB6；608840）。

▼ 说明

先天性肌营养不良-肌营养不良症伴脑部和眼部异常（A 型），包括更严重的 Walker-Warburg 综合征（WWS） 和稍微不太严重的肌-眼-脑病（MEB），是一种具有特征性的常染色体隐性遗传病脑部和眼部畸形、严重智力低下、先天性肌营养不良症和通常在出生后头几年死亡。它代表了由 DAG1 糖基化缺陷（ 128239 ）引起的类似疾病的表型谱的最严重末端，统称为“dystroglycanopathies”（Godfrey 等人，2007 年）。

有关 A 型肌营养不良 - 肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（ 236670 ）。

▼ 临床特征

从历史上看，最严重的肌营养不良症被描述为 Walker-Warburg 综合征（WWS） 和肌-眼-脑病（MEB）。在文献中使用这些名称时，此处保留了这些名称。

LARGE 相关的 Walker-Warburg 综合征

范 Reeuwijk 等人（2007）报告了 2 名近亲出生的沙特同胞患有 Walker-Warburg 综合征。出生时，两者都表现出严重的肌张力减退、深腱反射缺失、前囟增宽和眼部变化，包括白内障、视神经萎缩和视网膜发育不良。两者都增加了血清肌酸激酶和营养不良的肌肉活检。脑CT显示脑室扩张，小脑下蚓部缺如，小脑发育不全；其中 1 名同胞患有脑积水和 Dandy-Walker 畸形。同胞分别在 6 个月和 2 个月大时死亡。

戈弗雷等人（2007 年）在一项包含 92 名肌营养不良症和肌营养不良症证据的大型研究中确定了 1 名患有 LARGE 相关 WWS 的患者。尽管临床细节有限，但该患者有产前发病、喂养困难、血清肌酸激酶升高、挛缩、视网膜发育不良、低智商和 8 周龄时死亡。脑部 MRI 显示脑积水、白质异常、小脑发育不全和无脑畸形。

克莱门特等人（2008）报道了一名 4 周大的患者患有 LARGE 相关的 WWS。患者有智力低下和视网膜发育不良。脑部 MRI 显示脑室扩张、弥漫性白质异常、小脑发育不全和发育不良、脑干后凹、脑桥发育不全和后部鹅卵石无脑回。该研究是一项针对 27 名因肌营养不良蛋白糖基化缺陷而患有各种遗传形式的肌营养不良症患者的大型研究的一部分。

大相关的肌肉-眼-脑疾病

克莱门特等人（2008）报道了一名患有 LARGE 相关 MEB 的患者。患者有先天性肌营养不良、血清肌酸激酶升高、智力低下和近视。脑部 MRI 显示脑室扩张、异常白质改变、小脑囊肿、发育不良的小脑蚓部、脑干后凹、伴裂隙的脑桥发育不全和额顶叶多小脑回。

▼ 分子遗传学

van Reeuwijk 等人在 WWS 的 2 个沙特同胞中（2007）鉴定了 LARGE 基因（ 603590.0003 ） 中的纯合 63-kb 基因内缺失，包括内含子 8、外显子 9、内含子 9、外显子 10 和内含子 10 的大部分。未受影响的父母是杂合的缺失。

Mercuri 等人在 81 名患有先天性肌营养不良症和 α-肌营养不良糖基化缺陷的意大利患者中有 1 名患者（2009）鉴定了 LARGE 基因中的纯合突变（W495R; 603590.0004 ）。该表型与 Walker-Warburg 综合征一致。该患者有头部控制，但也有血清肌酸激酶升高、肌肉活检中缺乏α-抗肌萎缩蛋白和精神发育迟滞。

在患有 MEB 的患者中，Clement 等人（2008）确定了 LARGE 基因中 2 个突变的复合杂合性（603590.0005和603590.0006）。