伴有前角细胞疾病的先天性关节炎

先天性关节弯曲伴前角细胞病（CAAHD）是由染色体 9q34 上GLE1 基因（ 603371 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

致死性先天性挛缩综合征-1（LCCS1; 253310 ）也是由 GLE1 基因的双等位基因突变引起的。

▼ 说明

先天性关节弯曲症伴前角细胞病（CAAHD）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，严重程度不一。受影响的个体通常在产前超声研究中发现在子宫内有挛缩，并且在出生时出现全身挛缩，表现为先天性多发性关节弯曲症（AMC）。患者有呼吸功能不全的严重肌张力减退，通常导致婴儿或儿童早期死亡。一些患者可能会在支持性护理下存活到儿童后期，但由于肌肉无力和挛缩的结合，可能无法孤立行走或坐下。认知可能正常。该疾病还包括与 AMC 和肌张力减退相关的多种先天性异常，包括高弓腭、肌病性面容和延髓无力。Smith 等人，2017 年和Tan 等人，2017 年）。

与致死性先天性挛缩综合征的区别 1

GLE1 基因中的双等位基因突变也可导致 LCCS1，这在子宫内是致命的。然而，区分 LCCS1 和 CAAHD 是有争议的。史密斯等人（2017）提出区分这两种疾病的效用有限，它们可能代表基因型/表型相关性，而不是两种不同的疾病实体。相比之下，赛义德等人（2017 年）得出结论，LCCS1 代表了一个独特的临床实体，其中所有受影响的个体在产前死亡并且没有胎儿运动。

沃帕拉等人（1995）将 CAAHD 与 LCCS1 区分开来，并指出两者在芬兰都很普遍。LCCS1 在胎儿期总是致命的，表现为严重的水肿和宫内发育迟缓。在 LCCS1 中，由于前角的早期减少和前角细胞的缺乏，脊髓在宏观上变薄。骨骼肌极度发育不全，甚至难以定位。患有 CAAHD 的婴儿比患有 LCCS1 的婴儿存活时间更长，并且当存在时，水肿和宫内发育迟缓是轻微的。中枢神经系统和骨骼肌的宏观发现更接近正常，尽管微观分析也显示前角细胞退化。此外，受影响个体的祖先的出生地在芬兰东北部没有聚集，就像 LCCS1 的情况一样。

▼ 临床特征

沃帕拉等人（1995）描述了来自 11 个芬兰家庭的 15 名婴儿，这些婴儿具有致命的关节弯曲和前角运动神经元丢失的表型。临床表现是胎儿运动失能畸形序列（FADS），伴有多处挛缩和面部异常。表型一致，耳低，下颌发育不全，颈部短，挛缩。四肢错位为中度、远端和向内螺旋。平均胎龄为 34 周，有 8 名婴儿足月出生。大多数病例是围产期致死的；死产3例，1小时内死亡5例，几天内死亡6例，存活20天1例。所有婴儿的骨骼肌都受到影响，但病理结果的严重程度各不相同。一名婴儿的胫骨肌肉样本显示严重的神经源性萎缩，肌梭形状正常，梭内纤维数量和分化正常。脊髓不同节段大小形态正常，但前角运动神经元退化，数量减少。这些家庭来自芬兰的不同地区，没有观察到地理聚集。

史密斯等人（2017）报告了 2 个同胞，他们的父母是没有血统的欧洲血统，患有 CAAHD。两人出生时都患有多发性先天性挛缩、摇摆底足和严重的肌张力减退，呼吸功能不全，需要通气。一个同胞在 14 天大时因呼吸功能不全而死亡，而另一个同胞在 12 岁时仍然活着。已故的同胞在出生时出现耳朵低位、上睑下垂、上颚高弓、下颌后缩和睾丸未降。尸检显示脊髓前角细胞严重丢失。活着的同胞从 4 个月大就需要管饲和气管切开术。在 12 岁时，他出现了全球性发育迟缓并且不会说话，但能够通过键盘或手语进行交流。他无法站立，但肌肉力量逐渐改善，能够在支撑下坐下。其他特征包括小头畸形、近视、面部瘫痪、高弓腭、脊柱后侧凸、髋关节发育不良、摇摆状足和明显的延髓无力。他的上肢反射活跃，但没有膝和踝反射，并且活检显示肌肉体积减少和肌纤维缺乏。电生理学研究显示弥漫性运动轴索病伴有神经源性成分。脑成像显示弥漫性脑萎缩和扩张的脑室，脑电图显示与临床癫痫发作相关的局灶性放电，可通过药物控制。以及活检时肌肉体积减少和肌肉纤维缺乏。电生理学研究显示弥漫性运动轴索病伴有神经源性成分。脑成像显示弥漫性脑萎缩和扩张的脑室，脑电图显示与临床癫痫发作相关的局灶性放电，可通过药物控制。以及活检时肌肉体积减少和肌肉纤维缺乏。电生理学研究显示弥漫性运动轴索病伴有神经源性成分。脑成像显示弥漫性脑萎缩和扩张的脑室，脑电图显示与临床癫痫发作相关的局灶性放电，可通过药物控制。史密斯等人（2017）指出，这些患者的表型，尤其是 12 岁的同胞，代表了与双等位基因 GLE1 突变相关的表型的明显扩展。

赛义德等人（2017）报告了 2 个无关的孩子，每个孩子都由无关的非芬兰父母所生，患有长期的 CAAHD。一名患者（家庭 A）是一名 5 岁男孩，他在出生后不久就出现严重的呼吸窘迫，需要通气。他有畸形特征，包括突出的前额、下斜的睑裂、帐篷形嘴、小颌、低位耳朵和先天性马蹄足挛缩。他是高渗与生涩的动作。他表现出运动发育迟缓和肌肉体积显着减少，但到 4 岁时能够以不稳定的步态行走。由于小颌畸形，他的语言表达能力较差，但接受性语言正常。另一名患者（B 家庭）在 12 个月大时出现发育迟缓，并且能够在 15 个月大时站立。她的言语能力也很差，并且有张力障碍和不自主的运动。她后来出现反复感染，加剧了神经系统症状并导致粗大运动技能丧失。该患者的脑成像显示全身体积减少和小脑干。她在 4 岁时死于呼吸道感染。

谭等人（2017 年）报告了一名患有 CAAHD 的女孩，其父母与白人血统无关。她在妊娠 36 周时早产，表现出挛缩、肌张力减退和呼吸功能不全。由于肌肉无力，她最终需要喂食管和气管切开术。其他特征包括突出的前额、凹陷的鼻梁、低位耳朵和过多的颈部褶皱。她握紧拳头，手指尺侧偏斜，右手有一条手掌皱痕，还有马蹄内翻足。她有缓慢但持续的运动、认知和语言发展，尽管她只能在 2 岁时让自己站起来。骨骼肌活检显示去神经支配，与前角细胞病一致。

帕科拉等人（2018）报告了 2 名同胞，他们是来自芬兰东北部的近亲父母，患有 CAAHD 导致婴儿期死亡。虽然两者的产前超声基本正常，但他们在出生时出现关节弯曲、肌张力减退、肌肉质量下降和反射消失。他们有进行性呼吸功能不全和喂养困难，需要管饲和气管切开术。其他特征包括肌病面容、小下巴和嘴巴、上睑下垂和虚弱的哭声。两者的脑电图背景活动都减慢；1例有癫痫样分泌物。肌肉活检显示神经源性萎缩，脊髓尸检显示前角运动神经元丢失。

▼ 遗传

Smith 等人报道的家族中 CAAHD 的遗传模式（2017）和赛义德等人（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

为了研究 LCCS1 和 CAAHD 是否代表等位基因疾病，Nousiainen 等人（2008 年）筛选了 9 个不相关的 CAAHD 家庭的 GLE1 基因突变，并确定了 12 个有突变的个体。所有 12 例患者均存在复合杂合突变：6 例为 LCCS1 主要芬兰突变（Fin（Major）; 603371.0001 ）和外显子 13 错义点突变（ 603371.0003 ）杂合，其余 6 例携带 Fin（Major）突变和外显子 16 中的错义突变（ 603371.0004 ）。作者调查了另一名最初被诊断患有严重婴儿脊髓性肌萎缩症的患者（见253300）但没有携带 SMN 基因缺失。该患者也是 Fin（Major）和外显子 16 错义突变的复合杂合子。尸检显示典型的神经源性肌肉萎缩和脊髓前角细胞丢失。Nousiainen 等人（2008）得出结论，Fin（Major）突变的纯合性导致比复合杂合性更严重的表型（LCCS1）。

在 2 个兄弟中，由无关的非芬兰父母所生，患有 CAAHD，Smith 等人（2017）鉴定了 GLE1 基因中的复合杂合剪接突变（603371.0005和603371.0006）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析表明，检测到 1 个转录物，而另一个仅弱表达，可能是由于无义介导的 mRNA 衰变。然而，野生型转录物也以低水平存在，Smith 等人（2017）建议可以解释这些患者的产后存活率。

Said 等人在 2 名无关的患者中，每人都由无关的非芬兰父母所生，患有 CAAHD（2017）在 GLE1 基因的保守残基处发现了纯合或复合杂合错义突变（S693F，603371.0007；R569H，603371.0002；和 R584W，603371.0008）。通过外显子组测序发现突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但突变发生在卷曲螺旋结构域之外的高度保守残基上。赛义德等人（2017）表明在卷曲螺旋结构域之外发生突变的患者，这是 GLE1 寡聚化所必需的，与具有破坏卷曲螺旋结构域的突变的患者相比，围产期后存活的表型可能不太严重（参见，例如, 603371.0001 ）患有更严重的疾病 LCCS1，在子宫内是致命的。

在患有 CAAHD 的女孩中，Tan 等人（2017 年）鉴定了 GLE1 基因（R603L 和 G666V）中的复合杂合错义突变，这两种突变都发生在卷曲螺旋结构域之外。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究。

在 2 个同胞中，来自芬兰东北部的近亲出生，患有 CAAHD，Paakkola 等人（2018）在 GLE1 基因（I684T; 603371.0004 ）中发现了一个纯合错义突变。通过纯合子图谱和外显子组测序相结合发现的突变与家族中的疾病分离。与对照组相比，患者成纤维细胞的 GLE1 蛋白核水平降低。

▼ 基因型/表型相关性

帕科拉等人（2018）得出结论，双等位基因 GLE1 突变存在特定的基因型/表型相关性。Finn（Major）突变（ 603371.0001 ）纯合子会破坏卷曲螺旋结构域（ Nousiainen et al., 2008 ），其 LCCS1 缺乏胎儿运动和子宫内死亡。那些在基因的其他区域有错义突变的人，即使是与 Finn（Major）变异的复合杂合性，通常在围产期存活，尽管许多人在婴儿期或儿童早期死亡。