发育迟缓伴有可变的智力障碍和行为异常; 转录因子 20

TCF20 包含超过 1,900 个氨基酸并具有多个功能域。根据其与其他因子的相互作用，预计它会作为转录激活因子或阻遏因子发挥作用（Gburcik 等人的总结，2005 年）。

▼ 克隆与表达

桑兹等人（1995）筛选了一个小鼠成纤维细胞表达文库，以确定与称为 SPRE（stromelysin-1 PDGF 反应元件）的 19 个核苷酸启动子元件结合的因子，该元件控制着对有丝分裂原刺激响应的stromelysin-1（ 185250 ）表达。他们分离出一个 cDNA，编码一种预测的 937 个氨基酸的蛋白质，命名为 SPBP，即“SPRE 结合蛋白”。SPBP 包含转录因子的几个特征，包括假定的亮氨酸拉链区、核定位信号和类似于在 Fos（ 164810 ） -Jun（ 165160 ）中发现的 DNA 结合域的基本域）转录因子家族。然而，在 Fos 和 Jun 中，ZIP 和 DNA 结合结构域非常靠近，而在 SPBP 中，它们是分开的。

Rajadhyaksha 等人（1998）鉴定了编码人类 SPBP 同源物 AR1 的 cDNA。

▼ 基因功能

桑兹等人（1995）发现哺乳动物细胞中 SPBP 的表达激活了包含全长溶基质素启动子或插入异源启动子上游的单拷贝 SPRE 的报告基因构建体的转录。

雌激素受体（ER）-α（ESR1; 133430 ）具有 2 个激活功能（AF）结构域，其 N 末端附近的 AF1 被丝氨酸磷酸化激活。Gburcik 等人使用噬菌体展示筛选人类乳腺表达 cDNA 文库中被招募到磷酸化激活 AF1 的蛋白质（2005）确定了 SPBP。SPBP 主要与 SER118 上磷酸化的 AF1 相互作用，一种 MAP 激酶（见176948）磷酸化位点。在体外，重组 SPBP 还与 AF1 磷酸丝氨酸模拟物、ser118 到 glu 相互作用。突变分析表明，SPBP 通过其 C 末端附近的基本区域与磷酸化 AF1 相互作用。当在 293T 细胞中表达时，SPBP 以雌二醇依赖性方式与 ER-α 相互作用。仅在激素存在的情况下，从 MCF7 乳腺癌细胞裂解物中共沉淀的内源性 SPBP 和 ER-α，并且 SPBP 的过表达减少了基础和雌二醇诱导的 MCF7 细胞增殖。抑制剂和表达研究表明，组蛋白去乙酰化酶（见601241）和核受体辅阻遏物（见NCOR1、600849）参与了依赖于 SPBP 的 ER-α 抑制，并且 SPBP 的 C 末端基本区域不足以逆转 ER-α 激活。

▼ 测绘

通过分析体细胞杂交体和荧光原位杂交，Rajadhyaksha 等人（1998）将 AR1 基因定位于 22q13.3。

▼ 分子遗传学

在一名 25 岁女性（家族 6）中，患有发育迟缓并伴有不同程度的智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ），Babbs 等人（2014）在 TCF20 基因（ 603107.0001 ）中发现了一个从头杂合移码突变。对患者细胞的分析表明，突变逃脱了无意义介导的 mRNA 衰变，并可能产生截短的蛋白质。来自另外 4 个自闭症谱系障碍家庭的 5 名患者被发现携带杂合错义变异，影响 TCF20 基因中的保守残基（K512E 和 P1557L）；P1557L 变体存在于未受影响的父母中。此外，未对这些错义变体进行功能研究。

在 2 名患有 DDVIBA 的无关男孩中，Schafgen 等人（2016）鉴定了 TCF20 基因中的从头杂合突变（603107.0002和603107.0003）。一个是无意义突变，另一个是移码；未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。这些患者是从 313 名智障人士的队列中确定的，他们接受了基于三人组的全外显子组测序。

在来自 27 个无关家庭的 28 名患者中，包括一组同卵双胞胎（患者 27 和 28），DDVIBA，Vetrini 等（2019）鉴定了 TCF20 基因中的 25 个杂合突变（参见，例如，603107.0004 - 603107.0006）。通过外显子组测序发现突变并通过Sanger测序确认；在 ExAC 或 gnomAD 数据库中没有找到。大多数突变预计会导致功能丧失：有 18 个移码、5 个无义、1 个剪接位点和 1 个错义（K1710R）。大多数突变是从头发生的，尽管有 4 个家族的致病突变是从受影响的父母那里遗传的；父母倾向于具有较温和的表型。另外四名患者携带从 128 kb 到 2.64 Mb 的杂合缺失，这些缺失破坏了 TCF20 基因。一些患者携带其他基因的额外变异，这可能促成了表型。没有对大多数患者细胞的变体和研究进行功能研究。然而，对预测会导致过早终止的 3 个变体的 RNA 研究表明，它们逃脱了无意义介导的 mRNA 衰变。没有观察到基因型/表型相关性。

在来自 24 个 DDVIBA 家庭的 27 名患者中，Torti 等人（2019）鉴定了 TCF20 基因中的杂合突变（参见，例如，603107.0007 - 603107.0009）。这些患者是从几个临床和研究中心确定的，突变是通过外显子组测序和 Sanger 确认发现的。几乎所有的突变都是从头发生的；在 2 个家族病例中证实或预测了生殖系嵌合体。有 23 个移码或无义突变，都预测会导致功能丧失，还有 1 个错义突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但没有一个变体存在于大型人群中。一些患者在其他基因中携带可能的致病变异，这可能促成了表型。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20、1-BP DEL、3518A
在一名 25 岁女性（家族 6）中，患有发育迟缓并伴有不同程度的智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ），Babbs 等人（2014）在 TCF20 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合 1-bp 缺失（c.3518delA, NM_005650.1），导致移码和过早终止（Lys1173ArgfsTer5）。该突变是通过外显子组测序发现的。对患者来源的类淋巴母细胞的分析表明，突变转录物逃脱了无意义介导的 mRNA 衰变，预测了缺乏 C 末端 PEST 结构域的截短蛋白的表达。

.0002 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20、GLN319TER
Schafgen 等人在一名 14 岁男孩（患者 1）中发现发育迟缓，伴有各种智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ）（2016 年）在 TCF20 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合 c.955C-T 转换（c.955C-T，NM_005650.3），导致 gln319-to-ter（Q319X）取代。通过基于三重奏的外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 数据库或 5,165 个内部对照外显子组中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 智力障碍和行为异常的发育迟缓
TCF20, 1-BP DEL, 3837A
Schafgen 等人在一名 14 岁男孩（患者 2）中发现发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍和行为异常（DDVIBA；618430）（2016）在 TCF20 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合 1-bp 缺失（c.3837delA, NM_005650.3），导致移码和过早终止（Asp1280IlefsTer71）。通过基于三重奏的外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 数据库或 5,165 个内部对照外显子组中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20、4-BP DUP、310CCAC
在一名 3 岁男孩（患者 1）中，发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ），Vetrini 等人（2019）在 TCF20 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 4 bp 重复（c.310_313dupCCAC, NM_005650.3），预计会导致移码和过早终止（Gln106ProfsTer30）。该突变通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认，遗传自受影响较轻的母亲。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失和可能的单倍体不足。

.0005 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20，1-BP DUP，594T
在一名 14 岁女孩（患者 2）中，患有发育迟缓并伴有各种智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ），Vetrini 等人（2019 年）在 TCF20 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合 1-bp 重复（c.594dupT，NM_005650.3），预计会导致移码和过早终止（Gly199TrpfsTer56）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失和可能的单倍体不足。

.0006 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20, 1-BP DEL, 1520C
在一名 3 岁男孩（患者 4）中，患有发育迟缓，伴有各种智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ），Vetrini 等人（2019）在 TCF20 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合 1-bp 缺失（c.1520delC, NM_005650.3），预计会导致移码和过早终止（Pro507LeufsTer5）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失和可能的单倍体不足。

.0007 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20、GLN233TER
Torti 等人对一名 9 岁女孩（患者 3）进行了研究，该女孩发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ）（2019 年）在 TCF20 基因中发现了一个从头杂合的 c.697C-T 转换（c.697C-T，NM_005650.1），导致 gln233-to-ter（Q233X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致功能丧失。

.0008 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20、GLN654TER
Torti 等人对一名 13 岁女孩（患者 7）进行了研究，该女孩发育迟缓，伴有各种智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ）（2019 年）在 TCF20 基因中发现了一个杂合的 c.1960C-T 转换（c.1960C-T，NM_005650.1），导致 gln654-to-ter（Q654X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。排除了来自患者母亲的遗传，但未对父亲进行测试。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致功能丧失。

.0009 发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常
TCF20、ARG742TER
Torti 等人在 2 名同胞（患者 10a 和 10b）中存在发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍和行为异常（DDVIBA; 618430 ）（2019 年）在 TCF20 基因中发现了一个杂合的 c.2224C-T 转换（c.2224C-T，NM_005650.1），导致 arg742 到 ter（R742X）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在未受影响的父母中未检测到，表明存在生殖系嵌合体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致功能丧失。