趋化因子，CC 基序，配体 18

趋化因子是一个低分子量（8 至 11 kD）家族，结构相关的蛋白质具有多种促炎活性。CC 趋化因子亚家族的成员，如 CCL18，在其前 2 个半胱氨酸之间没有插入氨基酸。有关趋化因子的更多背景信息，请参见155730。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与 MIP-1-α（SCYA3; 182283 ）相关的序列，Hieshima 等人（1997）鉴定了编码一种新的 CC 趋化因子的部分 cDNA，他们将其命名为 PARC（肺和激活调节趋化因子）。使用 RT-PCR 和 RACE，他们恢复了与整个 PARC 编码区相对应的额外 cDNA。预测的 89 个氨基酸的蛋白质包含 20 个残基的信号序列。PARC 的氨基酸序列与 MIP-1-α 和 LD78-β（SCYA3L1; 601395 ）的氨基酸序列大约 60% 相同）。Northern印迹分析显示PARC在肺中以高水平表达，而在一些淋巴组织中以较低水平表达。PMA（醋酸佛波醇肉豆蔻酸酯）在几种人类细胞系中强烈诱导 PARC 表达。原位杂交表明PARC mRNA在一些肺泡巨噬细胞中表达，在肺部炎症中起重要作用。在区域淋巴结中，在生发中心的滤泡树突细胞中检测到 PARC mRNA。生发中心是产生记忆B细胞的场所，滤泡树突状细胞影响B细胞向记忆细胞的迁移、活化、增殖、存活和分化。

Adema 等人通过对树突状细胞文库中的 cDNA 进行测序（1997）确定了 PARC 基因，他们称之为 DCCK1。Northern印迹分析在树突状细胞中检测到1.1-kb DCCK1 mRNA，但在任何其他测试的白细胞中均未检测到。

▼ 基因功能

日岛等人（1997）发现重组 PARC 蛋白对活化的 T 细胞和非活化的淋巴细胞都具有趋化性。与当时表征的大多数其他 CC 趋化因子不同，PARC 对单核细胞或粒细胞没有趋化性。

阿德玛等人（1997）发现 DCCK1 在树突细胞中的高水平表达依赖于 IL4（ 147780 ）的存在，这与 IL4 是指导单核细胞向树突细胞谱系分化的关键细胞因子一致。在化学吸引测定中，DCCK1 优先吸引幼稚 T 细胞。阿德玛等人（1997）提出 DCCK1 的特异性表达可能是树突状细胞优先与未引发的 T 细胞相互作用的机制之一，并且可能是启动免疫反应的重要第一步。

IL4 和糖皮质激素对巨噬细胞的激活被认为是“替代激活”。Kodelja 等人（1998）将 DCCK1 鉴定为 AMAC1（替代巨噬细胞激活相关 CC 趋化因子-1），一种趋化因子，其表达由替代巨噬细胞介质在巨噬细胞中特异性诱导。

使用 ELISA 和 RT-PCR，de Nadai 等人（2006）表明，用屋尘螨过敏原刺激过敏性哮喘患者的外周血单个核细胞分泌 CCL18，以及 IL4 和 IL13（ 147683 ），而来自健康个体的则没有。浆细胞样树突状细胞是 CCL18 的主要来源。ELISA 还显示，未经治疗的过敏性哮喘患者的支气管肺泡灌洗液和血清 CCL18 水平上调，而接受治疗的患者的水平与对照组相似。趋化性测定表明，CCL18 募集 Th2 细胞和嗜碱性粒细胞，但不募集 Th1 细胞和嗜酸性粒细胞，表明 Th2 细胞和嗜碱性粒细胞表达 CCL18 受体。嗜碱性粒细胞通过组胺分泌和细胞内钙的释放对 CCL18 作出反应。德纳代等人（2006）得出结论，CCL18 募集 Th2 细胞和嗜碱性粒细胞，可能在过敏性哮喘中起主要作用。

伊斯兰教等（2013）发现用人 CCR8（ 601834 ）转染的小鼠细胞在响应 CCL18 时表现出迁移和钙通量，以及 CCR8 的内化。CCL18 与 CCL1（ 182281 ）竞争结合 CCR8 转染的细胞。CCL18 通过 CCR8 在人激活的高度极化的 Th2 细胞中诱导 LFA1（参见153370）激活，以及趋化性和钙通量。野生型而非 Ccr8 缺陷型小鼠 Th2 细胞响应人类 CCL18 迁移。对嗜酸性食管炎患者组织的检查显示，在疾病活动期患者中 CCL18 和 CCR8 mRNA 表达增加，但在缓解期患者中没有。

▼ 基因结构

田崎等人（1999）发现 PARC 基因包含 3 个外显子，跨度为 7.2 kb。

▼ 测绘

通过分析 17q11.2 中先前绘制的 YAC，Hieshima 等人（1997）确定 PARC 基因位于该区域 2 个 CC 趋化因子基因簇中的 1 个内。田崎等人（1999）报道该区域CC趋化因子基因排列顺序如下：tel--AT744.2（603782）--SCYA3L1--LD78-γ（假基因）--SCYA4（182284）--MIP- 1-α--PARC--MPIF1（ 602494 ）--NCC3（HCC2; 601393 ）--NCC2（HCC1; 601392 ）--RANTES（ 187011 ）--NCC1（MCP4; 601391 ）--MCP2（ 602283 ）-- MCP1（158105）--MCP3（158106）--岑。

莫迪等人（2006）指出，17q12 上的 47-kb 区间依次包含基因 CCL18、CCL3（ 182283 ）和 CCL4（ 182284 ）。

▼ 进化

Tasaki 等人的序列分析（1999）提出 PARC 基因是由 2 个 MIP-1-α 样基因融合产生的，具有外显子的缺失和选择性使用。这些作者指出，在 MIP-1-α 附近，每个单倍体基因组 SCYA3L1（一种 MIP-1-α 相关基因）的重复拷贝不同，这表明该区域经常重复。小鼠 PARC 同源物的缺失表明 PARC 基因的产生很可能是在啮齿动物和灵长类动物多样化之后发生的。