肌成束蛋白结合蛋白 2，视网膜

FSCN2 或视网膜肌成束蛋白是肌节蛋白捆绑蛋白肌成束蛋白（FSCN1; 602689 ）的光感受器特异性旁系同源物。Fascins 将 F-肌节蛋白交联成动态细胞扩展中的高度有序束，例如神经元生长锥丝状伪足。

▼ 克隆与表达

Saishin 等人（1997）从牛视网膜 cDNA 文库中克隆了视网膜肌成束蛋白。原位杂交仅在牛视网膜的感光层内段和外核层检测到视网膜肌成束蛋白mRNA。

通过搜索 EST 数据库并筛选视网膜 cDNA 文库，Tubb 等人（2000）分离出编码 FSCN2 的全长人类 cDNA。推导出的 492 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 55 kD。FSCN2 与 FSCN1 具有 56% 的氨基酸同一性，与牛视网膜肌成束蛋白具有 94% 的同一性。人和牛 FSCN2 之间最大的保守序列块包括一个推定的 ser39 磷酸化位点。FSCN2 也与其他几种脊椎动物和无脊椎动物筋膜具有显着的相似性。牛组织的Northern印迹分析仅在视网膜中检测到Fscn2的表达。图布等人（2000）假设，在视网膜中，FSCN2 可能组装与感光盘相关的肌节蛋白微丝。

▼ 基因结构

图布等人（2000）确定 FSCN2 基因包含 5 个外显子，跨度为 7 kb。对启动子区域的分析表明它是 TATA-less 并且包含一个富含 GC 的区域。该启动子具有几个视网膜特异性元件，包括共有视黄酸反应元件和 CRX（ 602225 ）和 NRL（ 162080 ）的几个潜在结合位点。

金等人（2008）通过基于实时 PCR 的基因分型方法在所有 54 名正常视网膜的日本人中检测到 4 个 FSCN2 基因拷贝。作者得出结论，正常日本人至少携带 4 个 FSCN2 基因拷贝。

▼ 测绘

通过 FISH 和基因组序列分析，Tubb 等人（2000）将 FSCN2 基因对应到染色体 17q25，在 ACTG1 基因（ 102560 ）的 200 kb 范围内。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个不相关的日本家庭的所有 14 名常染色体显性遗传性色素性视网膜炎（RP30; 607921 ）患者中， Wada 等人（2001）确定了 FSCN2 基因中 208delG 突变（ 607643.0001 ）的杂合性。

在来自 2 个患有黄斑变性的日本家庭的 5 名受影响个体中（见607921），Wada 等人（2003）确定了 FSCN2 基因中 208delG 突变的杂合性。

加蒙迪等人（2005）分析了 150 名常染色体显性遗传 RP（adRP）西班牙先证者和 15 名常染色体显性黄斑变性患者、50 名散发性 RP 患者和 50 名对照者的 FSCN2 基因。他们在患者中检测到 16 个序列变异，包括 9 个错义突变、1 个无义突变和 6 个沉默突变，其中没有一个与各自家族中的疾病共同分离。加蒙迪等人（2005）提出 FSCN2 突变的频率和类型可能取决于种族人群，并提出未知的遗传因素可能与 FSCN2 相关，从而调节其在视网膜变性中的突变表达。张等人（2007）排除了 208delG 突变作为中国人群视网膜变性的原因。尽管他们在 242 名患者中的 8 名（6 名 RP、1 名 Leber 先天性黑蒙和 1 名锥杆营养不良）中发现了这种替代，但在 5 名未受影响的家庭成员和 521 名无关对照受试者中的 13 名中也发现了这种替代。

张等人（2007）排除了 c.72delG 突变（以前称为 208delG）作为中国人群视网膜变性的原因。虽然在 242 名患者中的 8 名中检测到缺失，其中 6 名患有 RP，1 名患有 Leber 先天性黑蒙（见204000），1 名患有锥杆营养不良（见120970），但在 5 名未受影响的家庭成员和 13 名患者中也发现了缺失。 521 个不相关的控制对象。张等人（2007）引用了其他 3 项研究，其中在西班牙、意大利和美国人群的 458 名视网膜变性先证者中未检测到 72delG 突变（Gamundi 等人，2005 年，Ziviello 等人，2005 年，Sullivan 等人，2006 年），分别）。张等人（2007）还指出，相同的突变会导致视杆状视网膜变性和视杆状视网膜变性，这是非常不寻常的。

金等人（2008）研究了 54 名具有正常视网膜的日本对照以及 32 名怀疑患有 X 连锁 RP 且 RPGR 突变阴性的患者的 FSCN2 拷贝数变异（CNV）和 c.72delG 突变（ 312610 ）或RP2（ 300757 ）基因。他们在所有个体中检测到 4 个 FSCN2 拷贝，并在 1 名对照和 1 名严重受影响的 X 连锁 RP 患者中发现了 c.72delG 突变。对 c.72delG 突变携带者（包括 3 名先前研究的 adRP 患者和 2 名对照）中 CNV 的分析表明，携带 c.72delG 突变的 3 名 RP 患者和所有 3 名对照具有 1:1 的野生型与突变等位基因比率; 然而，发现 1 名严重受影响的 RP 患者的野生型与突变等位基因比率为 4:1。基于这些发现，金等人（2008）表明 FSCN2 不太可能是视网膜变性的致病原因。

排除研究

巴丁-克鲁格等人（1999）排除了 FSCN2 作为视网膜色素变性 17（RP17; 600852 ）的候选基因。

▼ 动物模型

横仓等人（2005）产生携带 Fscn2 208delG 突变或 Fscn2 外显子1-无效等位基因的小鼠。任一突变的纯合子或杂合子在形态上都是正常的、有活力的和可育的。通过RT-PCR在纯合突变小鼠中未检测到Fscn2 mRNA。在野生型小鼠视网膜中，Fscn2 的杂交信号存在于内段和外核层（ONL），但在感光器的外段（OS）或视网膜的其他层中没有观察到。在 208delG 纯合子的小鼠中，在视网膜的任何层都没有检测到 Fscn2 信号。208delG 杂合子或外显子 1 无效等位基因小鼠随着年龄的增长显示出进行性光感受器变性，并且在 24 周时显示出显着更短的 OS、更薄的 ONL 和更薄的内核层（INL），INL 和 ONL 中的细胞计数减少. 4 周龄时的超微结构分析显示，杂合子的 OS 与野生型非常相似，而纯合子的 OS 光感受器极度弯曲，OS 椎间盘错位，尤其是在连接纤毛的远端附近。24周时，杂合子和纯合子的OS明显短于野生型，与光镜检查结果一致；OS 盘的错位在野生型或杂合子视网膜中未见，但在纯合子中明显更差。在视网膜电图上，纯合子的暗视 a 波和 b 波以及明视 b 波反应在 4 周时明显小于野生型，并且随着年龄的增长而逐渐降低；在杂合子中，4 周时暗视和明视反应的幅度相似，横仓等人（2005）得出结论，FSCN2 基因的单倍体不足可能会妨碍 OS 椎间盘的维持和/或延长，并导致光感受器退化，就像人类常染色体显性 RP 一样。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 色素性视网膜炎 30
黄斑变性，包括
FSCN2，1-BP DEL，72G
张等人（2007）指出，根据人类基因组变异协会的命名法，最初命名为 208delG（ Wada et al., 2001 ）的突变已重新命名为 c.72delG（Thr25GlnfsTer120）。金等人（2008）将 c.72delG 变化的预测结果报告为 24Leufs119Ter143。

在来自 4 个不相关的日本家庭的所有 14 名常染色体显性遗传性色素性视网膜炎（RP30; 607921 ）患者中， Wada 等人（2001）确定了 FSCN2 基因中 208delG 突变的杂合性。该突变导致移码和在密码子 144、缺失下游 359 bp 处的过早终止。如果翻译，突变的 FSCN2 基因将不会编码功能蛋白。因为和田等人（2001）在日本 3.3% 的不相关的常染色体显性色素性视网膜炎患者中发现了这种突变，他们认为这种突变可能是日本 adRP 相对常见的原因。

在来自 2 个患有黄斑变性的日本家庭的 5 名受影响个体中（见607921），Wada 等人（2003）确定了 FSCN2 基因中 208delG 突变的杂合性。该突变在两个家庭中都与疾病分离。

张等人（2007）排除了 c.72delG 突变作为中国人群视网膜变性的原因。虽然在 242 名患者中的 8 名中检测到缺失，其中 6 名患有 RP，1 名患有 Leber 先天性黑蒙（见204000），1 名患有锥杆营养不良（见120970），但在 5 名未受影响的家庭成员和 13 名患者中也发现了缺失。 521 个不相关的控制对象。张等人（2007）引用了其他 3 项研究，其中在西班牙、意大利和美国人群的 458 名视网膜变性先证者中未检测到 72delG 突变（Gamundi 等人，2005 年，Ziviello 等人，2005 年，Sullivan 等人，2006 年），分别）。此外，张等人（2007）注意到相同的突变会导致视杆状和视杆状视网膜变性是非常不寻常的。

在一项关于日本患者和对照的 FSCN2 拷贝数变异（CNV）和 c.72delG 突变的研究中，Jin 等人（2008）表示他们的结果表明 FSCN2 不太可能是视网膜变性的致病原因。