Van Maldergem 综合征 1

DCHS1 基因编码属于原钙粘蛋白超家族的跨膜细胞粘附分子。DCHS1 是 FAT4（ 612411 ） 的配体，它是另一种原钙粘蛋白；DCHS1 和 FAT4 在发育中的大脑中形成位于顶端的粘合复合物（Cappello 等人总结，2013 年）。

▼ 克隆与表达

为了阐明成纤维细胞-细胞粘附的分子基础，Matsuyoshi 和 Imamura（1997）使用基于良好保守的钙粘蛋白氨基酸序列的简并引物，通过 RT-PCR 研究了人成纤维细胞中钙粘蛋白的表达。他们分离出编码 PCDH2（ 603627 ）、FAT（ 600976 ） 和 3 种新型钙粘蛋白的部分 cDNA，他们将其命名为 FIB1、FIB2（ 603058 ） 和 FIB3（ 603059 ）。RT-PCR 分析显示 FIB1 在成纤维细胞中表达，但在黑素细胞或角质形成细胞中不表达。

通过在小鼠胚胎和胎儿中进行 RNA 原位杂交和免疫组织化学，Durst 等人（2015 年）在检查的所有时间点证明了 Dchs1 在房室瓣叶的心内膜和间充质细胞中的表达。

▼ 分子遗传学

Van Maldergem 综合征 1

Cappello 等人 在来自 3 个不相关的血缘家庭的 4 名患有 Van Maldergem 综合征-1（VMLDS1; 601390 ）的患者中（2013）确定了 DCHS1 基因中的 3 个不同的纯合突变（ 603057.0001 - 603057.0003 ）。通过自合子作图结合该区域的靶向基因组捕获发现突变。其中两个突变导致提前终止。临床特征包括脑室周围结节性异位、智力障碍、耳聋、肾发育不全、气管异常和骨骼发育不良。

二尖瓣脱垂 2

在 3 个不相关的二尖瓣脱垂家族中（MVP2; 607829 ），Durst 等人（2015）确定了 DCHS1 基因 R2513H（ 603057.0004 ） 和 R2330C（ 603057.0005 ） 中的 2 个错义突变的杂合性，它们在各自的家族中与疾病完全分离。

▼ 进化

格林等人（2010）发表了尼安德特人基因组的草稿序列。将尼安德特人基因组与来自世界不同地区的 5 名现代人类的基因组进行比较，确定了许多基因组区域，这些区域可能受到现代人类祖先正选择的影响，包括参与新陈代谢、认知和骨骼发育的基因. 格林等人（2010 年）发现 78 个核苷酸替代改变了基因的蛋白质编码能力，其中现代人类被固定为衍生状态，而尼安德特人携带祖先（类黑猩猩）状态。因此，在人类进化的最后几十万年中，相对较少的氨基酸变化已经固定下来，这一观察结果与一项补充研究一致（Burbano 等人，2010）。只有 5 个基因具有超过 1 个固定替换，从而改变了编码蛋白质的一级结构。其中之一是 PCD16，它编码成纤维细胞 cadherin-1，这是一种可能参与伤口愈合的钙依赖性细胞 - 细胞粘附分子。格林等人（2010）还表明，尼安德特人与欧亚大陆现代人类的遗传变异比与撒哈拉以南非洲现代人类的遗传变异多，这表明从尼安德特人到非非洲人祖先的基因流动发生在欧亚群体分化之前。从彼此。

▼ 动物模型

卡佩罗等人（2013）发现 Fat4-null 和 Dchs1-null 胚胎小鼠分别在 E16 和 E18 天没有证据表明皮质发育畸形。由于两种基因型的致死性，产后检查被排除在外。这些发现表明人类和小鼠敲除模型之间存在不一致。然而，shRNAs 在小鼠胚胎中针对 Fat4 和 Dchs1 的脑室内电穿孔显示，电穿孔的细胞在发育中皮层的增殖区积累，与对照组相比，在敲低胚胎中到达皮层板的细胞明显减少。这也在后期（P7）观察到，当许多电穿孔细胞未能迁移到上层或积聚在灰质下方时，形成不同的神经元异位区域，让人联想到这些基因突变的人类患者的脑室周围神经元异位表型。免疫染色研究表明，心室和心室下区的细胞增殖增加，神经元细胞分化减少。这些影响被同时击倒 Yap（606608 ），Hippo 信号通路的转录效应子。这些发现表明 Yap 上游的 Dchs1 和 Fat4 是哺乳动物神经发生的关键调节因子。

德斯特等人（2015）对斑马鱼同系物 dachsous1b 进行 morpholino 敲除，并观察到心脏房室管缺陷的发展，这些缺陷可以通过野生型而不是突变型 DCHS1 来挽救。小鼠中 Dchs1 的纯合敲除导致新生儿死亡和多器官损伤，但 Dchs1 +/- 小鼠显示二尖瓣脱垂，后叶明显受累，后叶被拉长并向前移动小叶接合。组织学分析证实了瓣叶增厚，并显示粘液样变性，两个二尖瓣叶中蛋白多糖积累增加。在胚胎和胎儿时间点对 Dchs1 +/+、+/- 和 -/- 小鼠二尖瓣的评估显示，与对照组相比，杂合子和无效小鼠的瓣膜长度和宽度发生了统计学上的显着变化。杂合子表现出中间表型，表明基因剂量效应。体内谱系追踪研究允许在迁移到后叶的过程中观察心外膜衍生细胞（EPDC） 的模式缺陷。在 Dchs1 +/- 小鼠中，正常的片状迁移被破坏，并且观察到 EPDCs 在整个瓣膜组织中弥漫性浸润的增加。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 VAN MALDERGEM 综合征 1
DCHS1, GLY835TER
在一个女孩（D1） 中，由近亲出生，患有 Van Maldergem 综合征 1（VMLDS1; 601390 ），Cappello 等人（2013）在 DCHS1 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.2503G-T 颠换，导致 CR8 结构域中的 gly835-to-ter（G835X） 取代。预计截断会去除细胞质和跨膜结构域，以及除 7 个 N 末端钙粘蛋白重复序列​​外的所有重复序列。该突变是通过自合子图谱结合该区域的靶向基因组捕获发现的，并与家族中的疾病分离。该患者此前曾被Mansour 等人报告为患者 3（2012 年）。

.0002 VAN MALDERGEM 综合征 1
DCHS1，1-BP DEL，2543C
Cappello 等人在 2 名受影响的同胞中，由来自也门的近亲（D2） 出生，患有 Van Maldergem 综合征-1（VMLDS1; 601390 ）（2013）在 DCHS1 基因的外显子 6 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.2543delC），导致 CR8 域中的移码和过早终止（Thr848AsnfsTer30）。预计截断会去除细胞质和跨膜结构域，以及除 7 个 N 末端钙粘蛋白重复序列​​外的所有重复序列。该突变是通过自合子图谱结合该区域的靶向基因组捕获发现的，并与家族中的疾病分离。Mansour 等人之前曾将这些患者报告为患者 4 和 5（2012 年）。

.0003 VAN MALDERGEM 综合征 1
DCHS1、ASN2370ILE
在一个女孩（D3） 中， Cappello 等人出生于患有 Van Maldergem 综合征 1（VMLDS1; 601390 ）的近亲父母（2013 年）在 DCHS1 基因的外显子 19 中鉴定出纯合 c.7109A-T 颠换，导致 CR22 域中 DXNDN 基序中高度保守的残基处发生 asn2370 到 ile（N2370I） 取代。该基序位于钙粘蛋白结构域之间的接头区域并介导钙的螯合，这对于含有钙粘蛋白结构域的蛋白质的粘附特性至关重要。该突变是通过自合子图谱结合该区域的靶向基因组捕获发现的，并且不存在于 dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中。未受影响的父母是突变的杂合子。该患者之前曾被报告为患者 2曼苏尔等人（2012 年）。

.0004 二尖瓣脱垂 2
DCHS1、ARG2513HIS
在患有二尖瓣脱垂（MVP2; 607829 ） 的 5 代家族的受影响成员中，最初由Freed 等人报道（2003 年），Durst 等人（2015）确定了 DCHS1 基因中 c.7538G-A 转换的杂合性，导致 arg2513 到他的（R2513H） 替换。该突变与家族中的疾病分离，并且在来自 NHLBI 外显子组测序项目的 4,300 名欧洲裔美国人中未发现。转染的 HEK293 细胞的蛋白质印迹分析表明，与野生型相比，R2315H 突变体的蛋白质表达降低了大约 70%。斑马鱼的房室管缺陷与同源基因 dachsous1b 的 morpholino 组合式可以通过野生型 DCHS1 而不是通过 R2315H 突变体来拯救。

.0005 二尖瓣脱垂 2
DCHS1, ARG2330CYS
在 2 个二尖瓣脱垂（MVP2；607829）无关家族的受影响成员中，Durst 等人（2015）确定了 DCHS1 基因中 c.6988C-T 转换的杂合性，导致 arg2330 到 cys（R2330C）替代在两个家族中都与疾病分离。在第一个家庭中，突变存在于受影响的兄弟姐妹以及受影响较轻的母亲和外祖父身上。在第二个家庭中，一位母亲和一个受影响的儿子和女儿携带了这种突变，以及另一个不确定 MVP 身份的儿子。突变蛋白半衰期分析显示与野生型相比显着降低。与在 Dchs1 +/- 小鼠胚胎中的观察结果一致，对来自第一个家庭的先证者的二尖瓣间质细胞的体外研究，他们在 21 岁时接受了二尖瓣修复治疗严重的粘液性反流.