脂肪代谢障碍，先天性全身性，1 型; 1-酰基甘油-3-磷酸 O-酰基转移酶 2

溶血磷脂酸（LPA）是一种具有多种生物活性的磷脂。LPA 酰基转移酶（LPAAT）或 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate 乙酰转移酶（ EC 2.3.1.51 ）催化 LPA 向 PA 的转化。通过在 EST 数据库中搜索酵母 LPAAT 的人类同源物，West 等人（1997）鉴定了编码 2 种蛋白质的 cDNA，他们将其命名为 LPAAT-α（ 603099 ）和 LPAAT-β。预测的 LPAAT-β 蛋白长 278 个氨基酸。总体而言，这 2 种人类蛋白质的序列与酵母 LPAAT 的序列有 12% 的同一性。Northern 印迹分析显示，与 LPAAT-α 不同，LPAAT-β 以独特的组织特异性模式表达，在肝脏和心脏中观察到最高水平的表达。

卢等人（2005）克隆小鼠 Agpat2。推断的 278 个氨基酸的蛋白质具有推定的 N 端信号序列和 3 个跨膜结构域。它包含催化和底物结合基序以及在 AGPAT 家族成员中保守的第三个基序。小鼠和人类 AGPAT2 具有 76% 的氨基酸同一性。小鼠组织的 RT-PCR 分析检测到肝脏中的表达最高，其次是肾脏、肠道、骨骼肌和心脏。所有其他组织几乎没有表达。

▼ 基因功能

韦斯特等人（1997）证明人类 LPAAT-α 和 LPAAT-β 补充了大肠杆菌 LPAAT 突变。哺乳动物细胞系中人类 LPAAT 的过表达导致酶活性增加。这种活性增加与 IL6（ 147620 ）和 TNF-α（ 191160 ）的转录和合成增强相关，表明 LPAAT 过表达可能会放大细胞对细胞因子刺激的反应。

使用 RT-PCR，Lu 等人（2005）发现在小鼠心脏中激活 Ppar-α（ 170998 ）会提高 Agpat2 的表达。

▼ 基因结构

埃伯哈特等人（1997）报道 LPAAT-β 基因包含 6 个外显子并且跨度小于 20 kb。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Eberhardt 等人（1997）将 LPAAT-β 基因定位到 9q34.3。Aguado 和 Campbell（1998）观察到 LPAAT-α 基因位于 6p21，使 LPAAT 基因成为在 9q34 和 6p21 发现的基因家族的 2 个成员的另一个例子。作者认为这 2 个染色体区域是由祖先染色体片段的重复引起的。

卢等人（2005）将小鼠 Agpat2 基因对应到 2 号染色体。

▼ 分子遗传学

在 11 个常染色体隐性遗传 Berardinelli-Seip 先天性脂肪营养不良家系的受影响成员中，显示出与 9q34（CGL1; 608594 ）的联系，Agarwal 等人（2002）鉴定了 AGPAT2 基因中的 11 个突变（参见，例如，603100.0001 - 603100.0005）。所有受影响的成员都携带纯合或复合杂合突变。AGPAT2 酶催化甘油磷脂和三酰基甘油生物合成途径中的重要反应。阿加瓦尔等人（2002）表明 AGPAT2 酶可能会影响脂肪组织中的甘油三酯合成，并且突变可能通过导致甘油三酯耗尽的脂肪细胞导致脂肪营养不良。

傅等人（2004）筛选了27 个先天性全身性脂肪营养不良家族的 AGPAT2 和 BSCL2（ 606158 ）突变。他们在除 4 名先证者外的所有先证者中发现了 AGPAT2 或 BSCL2 的突变，包括 AGPAT2 中的 3 个新突变，lys215 至 ter（ 603100.0006 ）、IVS3-1G-C（ 603100.0007 ）和 phe189 至 ter（ 603100.0008 ）。在 3 名患有先天性全身性脂肪营养不良和长骨囊性血管瘤病（一种称为 Brunzell 综合征的表型变异）的同胞中，他们发现了 AGPAT2 中的剪接位点突变（IVS4-2A-G；603100.0002）。傅等人（2004）得出的结论是，具有 AGPAT2 或 BSCL2 突变的先天性全身性脂肪营养不良受试者之间似乎没有任何明显的临床特征，但 BSCL2 携带者的智力迟钝除外。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2、ARG68TER
在来自 2 个分离 Berardinelli-Seip 先天性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ）的无关家庭的受影响同胞中，一个来自土耳其，另一个来自比利时，Agarwal 等人（2002 年）在纯合状态的 AGPAT2 基因中发现了 202C-T 转换，导致 arg68 到 ter（R68X）氨基酸变化。在一个家庭中，2 个同胞分别为 50 岁和 53 岁；在另一个中，两个同胞分别为 15 岁和 17 岁。

.0002 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2，IVS4AS，AG，-2
在患有 Berardinelli-Seip 先天性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ）的 5 个非洲裔家庭的受影响成员中，Agarwal 等人（2002）发现 AGPAT2 基因（IVS4-2A-G）中剪接位点突变的纯合性或复合杂合性导致移码和密码子 228（Gln196fsTer228）处的过早终止。在居住在美国的 2 个非裔美国人家庭中，突变以纯合状态存在。在另一个美国非裔美国人家庭中，它以复合杂合状态存在，具有 1-bp 插入，377insT，导致移码，Leu126fsTer146（ 603100.0003 ）。在居住在英国的一个加勒比家庭中，发现它处于复合杂合状态，具有错义突变，leu228 to pro（ 603100.0004）。在居住在特立尼达的一个非洲加勒比家庭中，它以复合杂合状态存在，具有 3-bp 缺失，418delTTC（ 603100.0005 ），导致苯丙氨酸 140 丢失。2个家族的4个纯合子个体年龄从23岁到37岁不等。阿加瓦尔等人（2002）发现 5 个非洲血统家族中的剪接位点突变位于一个等位基因上，该等位基因具有 7 个延伸 33 kb 的标记的相同单倍型，表明存在共同的祖先突变。

傅等人（2004）在一名患有先天性全身性脂肪营养不良的非洲裔美国女性和 3 名患有长骨囊性血管瘤病的非洲裔美国同胞中发现了这种突变（一种称为 Brunzell 综合征的表型；参见608594）。在非裔美国人的兄弟姐妹中，2 名女性患有原发性闭经。

.0003 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2，1-BP INS，377T
在美国非裔美国人家庭中，Agarwal 等人（2002）发现 2 名年龄分别为 29 岁和 31 岁的先天性全身性脂肪营养不良-1（CGL1; 608594 ）是 AGPAT2 IVS4-2A-G 剪接位点突变（ 603100.0002 ）和 1-bp 缺失（377insT）的复合杂合子，这导致移码突变以 leu126 开始并以密码子 146 的过早终止结束。

.0004 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2、LEU228PRO
在居住在英国的一个非洲加勒比家庭中，Agarwal 等人（2002）发现患有先天性全身性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ）的受影响成员是 AGPAT2 基因突变的复合杂合子：IVS4 受体剪接突变（ 603100.0002 ）和错义突变，leu228 到 pro（L228P），由683T-C 过渡。受影响的人分别为 13 岁和 15 岁。

.0005 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2、3-BP DEL、418TTC
在来自特立尼达的一个非洲加勒比家庭患有先天性全身性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ），Agarwal 等人（2002）发现 1 名受影响的个体，一名 3 岁女性，是 AGPAT2 内含子 4 受体剪接位点突变（ 603100.0002 ）和 3-bp 缺失 418delTTC 的复合杂合子，导致密码子 140 处苯丙氨酸缺失。

.0006 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2, LYS215TER
Fu 等人在来自一个患有先天性全身性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ）的非裔美国人家庭的 2 名女性同胞中（2004）发现 AGPAT2 基因外显子 5 中核苷酸 712 处的 A 到 T 颠换的纯合性导致蛋白质的 lys215 被提前终止密码子（K215X）取代。

.0007 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2、IVS3、AG、-1
在一个来自巴西的非洲裔患有先天性全身性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ） Fu et al.（2004）发现 AGPAT2 基因突变的复合杂合性。一个等位基因携带剪接位点突变（IVS3-1G-C）；另一个携带过早终止突变（603100.0008）。IVS3-1G-C 突变预测移码和提前终止（Asn164fsTer249）。

.0008 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2，PHE189TER
傅等人（2004）发现患有先天性全身性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ）的巴西个体的 1 个 AGPAT2 等位基因在外显子 4 的第 636 位核苷酸处含有 C-A 颠换，导致 phe189（F189X）提前终止。另一个等位基因携带剪接位点突变（603100.0007）。

.0009 脂肪代谢障碍，先天性泛化，1 型
AGPAT2, 1,036-BP DEL
Gomes 等人在来自巴西东南部的 2 个先天性全身性脂肪营养不良 1（CGL1; 608594 ）家族的所有 10 名受影响成员中（2004）确定了 1.036-bp 缺失的纯合性，该缺失包括 AGPAT2 基因内含子 4 内外显子 3 的核苷酸 50 至核苷酸 534，导致外显子 3 和 4 的跳过并诱导核苷酸 317-588 的缺失。该突变导致移码和提前终止密码子 Gly106fsTer188。戈麦斯等人（2004 年）指出，这种突变以前曾由Agarwal 等人在葡萄牙的一个大型近亲谱系中描述过（2002 年）。