硬皮病，家族性进行性

系统性硬化症是一种临床异质性结缔组织疾病，其特征是免疫激活、血管损伤以及皮肤和主要内脏器官的纤维化。临床和实验数据表明，该疾病是多因素的，涉及遗传和环境因素（Fonseca 等，2007）。

加布里埃利等人（2009）提供了对硬皮病的详细回顾，包括临床表现和病理生理学。

另见 Reynolds 综合征（ 613471 ），它与硬皮病和 CREST 综合征有一些共同的临床特征。

▼ 临床特征

Greger（1975）描述了 3 名男性，包括父亲和儿子，患有进行性系统性硬皮病（系统性硬化症）在马里兰州南部的一个近交三种族分离株中，称为 Brandywine 组。上述儿子的姐姐患有类风湿性关节炎。父子有相似的皮肤变化、硬皮病、雷诺现象、胃肠道受累和肺部症状。

谢尔顿等人（1981）描述了一个亲属，其中 3 个同胞患有硬皮病，另外 2 个同胞患有雷诺现象。这位父亲在 43 岁时去世，在过去的 20 年里，他患有“手指屈曲畸形、不耐寒、发绀和手指苍白，并伴有被描述为骨重罪的溃疡，需要多次穿刺。” 谢尔顿等人（1981）发现了 19 例家族性硬皮病病例的报告。

布莱克等人（1983）在硬皮病中发现氯乙烯与 HLA 类型 B8 和 DR3 的关系相同，以及与特发性硬皮病相同的抗着丝粒和其他抗体。

波峰综合征

Winterbauer（1964）在约翰霍普金斯大学医学院学生时定义并命名了 CRST 综合征（钙质沉着症、雷诺综合征、硬皮病、毛细血管扩张症），这是硬皮病的一种变体（CRST 综合征模拟遗传性毛细血管扩张；见187300。）首字母缩写 CRST 由 Shulman 小组（Frayha 等人，1973 年； Velayos 等人，1979 年）扩展为首字母缩写词 CREST，同样在约翰霍普金斯大学，他们将食管受累添加到主要表现形式（同一组（史蒂文斯等人，1964）指出了雷诺现象与结缔组织疾病中食道蠕动之间的相关性。他们提出这种联系可能表明食管异常是由于自主神经功能障碍而不是硬化引起的。Stevens（1984）提出，如果是这种情况，CREST 的 E 可能代表“epiphenomenon”。）这种疾病被称为 Thibierge-Weissenbach 综合征。蒂比尔格和魏森巴赫（1911）描述了一名患者的“皮下钙质结石和硬皮病”，并在文献中发现了其他 8 例类似病例。尽管在早期报告病例的总结或他们的讨论中没有注意到毛细血管扩张症，当然也没有被他们认为是该综合征的一个组成部分，但作者评论说，“我们的患者还存在第三种皮肤病变，即毛细血管扩张，在面部、颈部和胸部非常突出。弗雷哈等人（1977）描述了母亲和女儿的 CRST 综合征。McColl 和 Buchanan（1994）描述了 1 个家庭的 2 个姐妹和第二个家庭的祖母和孙子的 CREST 综合征。

▼ 生化特征

Galindo 等人在一项研究系统性硬化症患者和对照组的成纤维细胞中趋化因子表达的研究中（2001）发现系统性硬化症成纤维细胞显示出增加的单核细胞趋化蛋白-1（MCP1; 158105 ） mRNA 和蛋白质的组成型表达，并对氧化应激反应迟钝。在系统性硬化症皮肤切片中，在成纤维细胞、角质形成细胞和单核细胞中检测到 MCP1 的表达，而在正常皮肤中检测不到。

Distler 等人在皮肤活检标本上使用原位杂交和免疫组织化学研究 MCP1（2001）发现 MCP1 由 11 名系统性硬化症患者中的 10 名的成纤维细胞、角质形成细胞和血管周围浸润物在整个皮肤、受累和未受累区域中表达，而在健康对照组中未发现 MCP1 表达。用血小板衍生生长因子（PDGF；见173430）进行刺激导致 MCP1 mRNA 和蛋白质显着增加。添加 MCP1 阻断抗体后，系统性硬化症成纤维细胞上清液中外周血单个核细胞的趋化活性降低。没有观察到重组 MCP1 对 I 型胶原蛋白合成的影响（见120150）。迪斯特勒等人（2001）表明 MCP1 可能有助于启动系统性硬化症中的炎症浸润，可能是对 PDGF 刺激的反应。

Ong 等人使用来自系统性硬化症患者和对照组以及来自 1 型皮肤紧致（Tsk1）小鼠的真皮成纤维细胞（2003）证明了趋化因子 CCL7（ 158106 ）在早期系统性硬化症和新生儿 Tsk1 皮肤中的过表达。在转基因小鼠和瞬时转染试验中，CCL7 激活了Pro-α-2（I）胶原蛋白（ 120160 ）启动子-报告基因构建体。作者得出结论，除了促进炎症细胞反应外，CCL7 还可能作为促纤维化介质发挥作用，并且可能是驱动系统性硬化症发病机制的细胞因子级联反应的重要早期成员。

Svegliati Baroni 等人（2006）提供的证据表明，针对 PDGFR（ 173410 ）的刺激性自身抗体是硬皮病的一个特定标志。这些抗体似乎触发了涉及 Ras（ 190020 ）、ERK1（ 601795 ）/ERK2（ 176948 ）和活性氧（ROS）的细胞内环，并导致 I 型胶原蛋白（ 120150 ）表达增加。作者提出，PDGFR 抗体对成纤维细胞的生物学活性在该疾病的发病机制中具有因果作用。Tan（2006）提出，硬皮病患者成纤维细胞的促纤维化表型由至少 3 种涉及 TGFB1 的机制维持（ 190180））、PDGFR 和 RAS-ERK1/ERK2-ROS 级联。

使用蛋白质组分析，van Bon 等人（2014）确定 CXCL4 水平升高（ 173460）在系统性硬化症患者的皮肤和浆细胞样树突状细胞中。该研究包括来自 5 个孤立队列的 779 名患者。系统性硬化症患者的 CXCL4 水平显着高于对照组或与系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎或肝纤维化患者相比。早期弥漫性疾病患者的 CXCL4 水平尤其升高。在硬化症患者中，循环 CXCL4 水平与皮肤和肺纤维化以及肺动脉高压相关。在趋化因子中，只有 CXCL4 可以预测系统性硬化症的风险和进展。体外细胞研究表明 CXCL4 下调转录因子 FLI1（ 193067）并通过 toll 样受体诱导干扰素 I 的分泌。在小鼠中，输注 CXCL4 诱导炎症标志物的表达，促进皮肤中炎症细胞的浸润，并导致皮肤增厚。范邦等人（2014）提出 CXCL4 是系统性硬化症中纤维化和肺动脉高压的生物标志物，可能有助于早期诊断和风险评估。这些发现还暗示了浆细胞样树突状细胞在疾病发病机制中的核心作用。

▼ 发病机制

牧野等人（2013）发现，与正常或瘢痕疙瘩皮肤相比，体内和体外的全身性和局限性人类硬皮病中的 microRNA LET7A1（ 605386 ）均下调。人或小鼠皮肤成纤维细胞中 LET7A1 表达的抑制影响 I 型胶原蛋白的表达。LET7A1 的血清水平在硬皮病患者中降低，特别是那些具有局部形式的患者。通过腹腔注射在小鼠皮肤中间歇性过表达 Let7a1 可改善硬皮病小鼠模型中的皮肤纤维化。牧野等人（2013）提出 LET7A1 对正常成纤维细胞中的 I 型胶原蛋白表达有负面影响，但通过 TGFB 刺激下调 LET7A1 会导致硬皮病成纤维细胞中的 I 型胶原蛋白过度表达。

在硬皮病中，患者对有限的一组自身抗原产生抗体，包括 RPC1，由 POLR3A 基因（ 614258 ）编码。由于患有硬皮病和抗 RPC1 抗体的患者患癌症的风险增加，Joseph 等人（2014）假设这种自身免疫性疾病中的“外来”抗原是由患者早期癌症中的体细胞突变基因编码的。Joseph 等人研究硬皮病患者的癌症（2014）在 8 名具有 RPC1 抗体的患者中，有 6 名发现 POLR3A 基因座的基因改变，但在 8 名没有 RPC1 抗体的患者中没有发现。外周血淋巴细胞和血清分析表明 POLR3A 突变触发了细胞免疫和交叉反应性体液免疫反应。约瑟夫等人（2014 年）得出结论，这些结果提供了对硬皮病发病机制的深入了解，并为获得性免疫有助于控制自然发生的癌症的观点提供了支持。

▼ 细胞遗传学

里特纳等人（1988）发现 28 名系统性硬化症患者中有 27 名的染色体断裂率（ICBR）增加；研究了 5 例 CREST 综合征患者、4 例 CREST 不完全患者、1 例重叠综合征患者和 18 例进行性系统性硬化症患者。除患者外，约一半的一级亲属染色体断裂率增加，在 9 个家庭中分离为主要标志物。在 9 个家族的 6 个信息中，ICBR 性状与 HLA 密切相关（最大 lod = 5.5，theta = 0）。ICBR 主要在与 HLA 单倍型 A1、Cw7、B8、C4AQ0B1、DR3 的连锁不平衡中观察到，这在自身免疫性疾病中很常见。

在一名患有系统性硬化症 CREST 变异的 67 岁男性患者和他 34 岁的女儿中，Schmid 等人（1989）在超过一半的中期发现了一条多余的染色体。微染色体由组成型异染色质组成，并含有与特定抗动粒抗体反应的核抗原。此外，它与正常染色体的着丝粒密切相关。动粒特异性自身抗体在超过 90% 的 CREST 患者的血清中得到证实（Fritzler 和 Kinsella，1980 年；Mori 等人，1980 年；Tan 等人，1980 年））。女儿从父亲那里继承了微染色体，临床上很健康，其他 15 名 CREST 患者都没有发现多余的微染色体。

使用 FISH，Invernizzi 等人（2005）评估了患有系统性硬化症（SSC）或自身免疫性甲状腺疾病（AITD; 见140300 ）的女性和年龄匹配的健康女性中存在 X 单体。在所有 3 组中，X 单体的发生率都随着年龄的增长而增加，但在患有 SSC 或 AITD 的女性中显着更高。X 单体在外周 T 和 B 淋巴细胞中比在其他血细胞群中更常见，并且没有男性胎儿微嵌合体的证据。因弗尼齐等人（2005）提出染色体不稳定在患有这些自身免疫性疾病的女性中很常见，并且 X 连锁基因的单倍体不足可能是女性在自身免疫性疾病中占优势的关键因素。

▼ 测绘

与染色体 15q21.1 上的 FBN1 基因的关联

谭等人（1998）报道了一种用于研究乔克托美洲原住民人群系统性硬化症的候选基因方法，其中有证据表明可能存在创始人效应。在乔克托病例和种族匹配的正常对照中分析了人类 15q 和 2q 上的微卫星等位基因，分别与小鼠紧致皮肤 1（tsk1）和 tsk2 基因座同源，以了解可能的疾病关联。对病例的一级亲属进行基因分型，确定潜在的疾病单倍型，并通过期望最大化和最大似然估计方法获得单倍型频率。同时，使用人口普查和历史记录确定了当代乔克托系统性硬化症病例的祖先起源。在 15q 上鉴定出多位点 2-cM 单倍型，与对照相比，系统性硬化症病例的频率显着增加。单倍型包含 2 个原纤维蛋白 1（FBN1;134797 ）基因。家谱研究表明，系统性硬化症病例关系较远，其祖先可追溯到 18 世纪中叶的 5 个创始家族。仅由于家族聚集效应，系统性硬化症病例共享这种单倍型的概率被计算并发现非常低。在与 tsk2 同源的区域或包含白介素-1 基因家族的区域中，没有发现微卫星等位基因干扰的证据。

周等人（2003）使用 400 个标记对 20 名患有系统性硬化症的乔克托患者和 76 名种族匹配的对照进行了全基因组微卫星筛选。12 个标记显示高度显着，5 个显示与疾病显着相关。连同一些潜在的新系统性硬化症基因座（1p32-p31、7q35、8q24.12、19p13.2、22q13.1 和 Xq21-q23），4 个基因座（6p22.3、15q21.1、5q31-q33 和 20q12 ）以前曾与这种疾病有关。几个标记位于报告的其他自身免疫疾病的相同候选区域内。

谭等人（2001）对所有 69 个已知的 FBN1 外显子进行了测序，以确定是否存在可能与乔克托和日本患者和对照组的系统性硬化症相关的变化。他们在 FBN1 中鉴定了 5 个 SNP：5 素非翻译区中的 SNP1、外显子 15 中的 SNP2、内含子 17 中的 SNP3、外显子 27 中的 SNP4 和内含子 27 中的 SNP5。只有 SNP1（T-to-C）与乔克托人的系统性硬化症。他们在 Choctaw 人群中发现了 11 个 FBN1 SNP 单倍型，其中 2 个仅在系统性硬化症患者中发现。这些相同的 FBN1 SNP 单倍型与日本人的系统性硬化症有关。这些数据被认为与 FBN1 或染色体 15q 上的附近基因与乔克托人和日本人的系统性硬化症易感性有关的假设一致。

在乔克托人的进一步研究中，Tan 等人（2003）得出结论，THBS1（ 188060 ）基因在 15q15、FGF7 基因（ 148180 ）在 15q15-q21.1、FUR 基因（ 136950 ）在 15q25-q26 和 MFAP1 基因（ 600215 ）在 15q15- q12 不能解释俄克拉荷马州乔克托地区系统性硬化症的高患病率。这些数据，连同显示系统性硬化症成纤维细胞中原纤维蛋白-1 蛋白功能异常的报告（Wallis 等人，2001 年）和系统性硬化症中针对原纤维蛋白-1 的疾病特异性自身免疫反应（Tan 等人（1999 年，2000 年））），支持 FBN1 是 15 号染色体单倍型上最可能的候选基因的观点，该基因以前与乔克托人的系统性硬化症相关。

与染色体 6q23 上的 CTGF 基因的关联

在一项涉及 2 组 1,000 名受试者的研究中，Fonseca 等人（2007）发现结缔组织生长因子（CTGF）的启动子中存在多态性（G-945C）；121009）染色体 6q23 上的基因与系统性硬化症的易感性有关。GG 基因型在系统性硬化症患者中比对照组更常见，联合组的优势比为 2.2（95% 置信区间，1.5 至 3.2；趋势 P 小于 0.001）。对合并系统性硬化症患者组的分析显示，G 等位基因的纯合性与抗拓扑异构酶 I 抗体的存在显着相关（优势比，3.3；95% 置信区间，2.0 至 5.6；P 小于 0.001）和纤维化肺泡炎（优势比，3.1；95% 置信区间，1.9 至 5.0；P 小于 0.001）。丰塞卡等人（2007）观察到用胞嘧啶取代鸟嘌呤产生了转录调节因子 Sp1 和 Sp3 的结合位点。C 等位基因对 Sp3 具有高亲和力，并与严重降低的转录活性有关。染色质免疫沉淀测定显示该区域 Sp1 与 Sp3 结合的比率发生显着变化，证明了体内的功能相关性。丰塞卡等人（2007）得出结论，G-945C 替代抑制 CTGF 转录，-945G 等位基因与系统性硬化症的易感性显着相关。

与染色体 2q32.2-q32.3 上的 STAT4 基因的关联

鲁达等人（2009）观察到STAT4 基因（ 600558 ）的rs7574865的 T 等位基因与有限性皮肤系统性硬化症（LCSSC）的易感性显着相关（p = 1.9 x 10（-5）；优势比，1.61），但与在西班牙对 242 名 LCSSC 患者、90 名 DSSSC 患者和 1,296 名对照进行的病例对照研究中发现了弥漫性皮肤系统性硬化症（DCSSC） 7）；优势比，3.34）。西班牙队列和 5 个孤立的欧洲血统队列的综合荟萃分析显示rs7574865 T 等位基因和 LCSSC 易感性具有很强的风险效应（汇总优势比，1.54；p 小于 0.0001）。

▼ 分子遗传学

有关系统性硬化症易感性与 SDC2 基因变异之间可能关联的讨论，请参见142460 。

▼ 动物模型

格林等人（1976）描述了一种新的小鼠突变体，“紧皮”（Tsk）。杂合子皮肤紧实，皮下疏松结缔组织明显增生。软骨和骨骼的生长增加是与人类突变不同的特征。肌腱很小，有鞘增生。纯合子在子宫内死亡。生长激素正常。作者推测，这种突变可能会导致缺陷细胞受体对促进结缔组织生长的生长素样因子具有高亲和力。Muryoi 等人（1991）表明 Tsk 小鼠自发地产生抗拓扑异构酶 I 抗体，这种抗体仅在进行性系统性硬化症患者中发现，但在 CREST 综合征（一种与系统性硬化症相关的疾病）患者中不存在。紧皮小鼠产生的自身抗体主要由 J558 家族的重链可变基因编码。卡斯图里等人（1994）表明，编码这些抗体的 J558 基因不是来自选定的种系基因或单个亚科，而是来自属于不同 J558 亚科的基因。所有结果都强烈表明自身免疫库的建立是由 B 细胞的 V（H）基因依赖性选择介导的，尽管不能排除抗原介导的选择机制的贡献。

Tsk 基因座对应到 2 号染色体上的一个区域，该区域包括一个与人类 15 号染色体同线的片段（Doute 和 Clark，1994 年）。由于微纤维糖蛋白基因 fibrillin-1（FBN1; 134797 ）位于人类 15q 上，因此它成为小鼠 Tsk 突变的候选者。锡拉库萨等人（1996）证明 Tsk 染色体在 Fbn1 基因内具有 30 到 40-kb 的基因组重复，导致比正常的框内 Fbn1 转录本更大。该研究结果为 Tsk/+ 小鼠的表型特征和 Tsk/Tsk 胚胎的致死性提供了可能的解释。