中胚层发展 LRP 伴侣

通过对从人类未成熟骨髓细胞系 KG-1 衍生的 cDNA 文库中随机选择的 cDNA 进行测序，Nagase 等人（1995）分离出编码 MESDC2 的 cDNA，他们将其命名为 KIAA0081。预测的 233 个氨基酸的蛋白质包含至少 1 个假定的跨膜区。Northern印迹分析在除外周血白细胞外的所有测试组织中检测到表达。

葡萄酒等（2001）克隆了小鼠 Mesdc2，它编码一个 223 个氨基酸的蛋白质，与 234 个氨基酸的人类蛋白质具有 82% 的同一性。预测 MESDC2 具有 N 端跨膜结构域。Northern印迹分析在整个发育过程中的小鼠胚胎和所有测试的成年小鼠组织中检测到一个1.8-kb的转录物，骨骼肌除外。

▼ 测绘

长濑等人（1995）通过分析人-啮齿动物杂交细胞系，将 MESDC2 基因定位到 15 号染色体。

通过辐射杂交分析和测序 BAC 重叠群，Wines 等人（2001）将 MESCD2 基因对应到染色体 15q23-q25。他们将小鼠 Mesdc2 基因定位到 7 号染色体的一个区域，该区域与人类染色体 15q23-q25 具有同源性。

维尔特曼等人（2005）指出 MESDC2 基因对应到染色体 15q25。

Gross（2019）根据 MESD 序列（GenBank BC009210 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 MESD 基因对应到染色体 15q25.1。

▼ 基因功能

谢等人（2003）证明 Mesdc2 是在小鼠 7 号染色体上的中胚层发育（Mesd）缺失区间中鉴定的基因，对于胚胎极性和中胚层诱导的规范至关重要。他们确定在 Mesd 缺失纯合子中观察到的模式和细胞分化缺陷完全是由于 Mesdc2 基因的丢失，因此他们将基因重命名为 Mesd。谢等人（2003）表明 Mesd 在内质网（ER）中作为 Lrp5（ 603506 ）和 Lrp6（ 603507 ）的特异性伴侣发挥作用，它与 frizzled（参见603408）是典型 Wnt 信号转导的辅助受体。作者提出，Mesd 缺陷胚胎中胚胎极性和中胚层分化的破坏可能是由 Wnt 信号传导的主要缺陷引起的。然而，Mesd 缺陷型和 Wnt3（ 165330 ） -/- 胚胎之间的表型差异表明，Mesd 可能对 LDLR 家族的相关成员起作用。LDLR 家族成员介导从货物转移到信号传导的多种细胞过程。

Culi 和 Mann（2003）描述了 boca，一种在黑腹果蝇中进化上保守的基因，它编码与小鼠 Mesdc2 蛋白同源的 ER 蛋白。他们表明，boca 是 LDLR 家族成员的细胞内贩运特别需要的。果蝇中的两个 LDLR，箭头（见603507）是无翅信号转导所必需的，而无卵黄是卵子发生过程中蛋黄蛋白摄取所必需的，它们被发现需要 boca 功能。Culi 和 Mann（2003）得出结论，博卡是无翼通路的重要组成部分，但更普遍地是多个 LDLR 家族成员的活动所必需的。

维尔特曼等人（2005）确定了一名患有婴儿骶尾部畸胎瘤和体质性 t（12;15）（q13;q25）染色体易位的患者，产生了 SENP1（ 612157 ）/MESDC2 融合基因。互惠的 SENP1/MESDC2（SEME）和 MESDC2/SENP1（MESE）融合基因均在肿瘤衍生细胞中转录，其开放解读码组编码异常蛋白。与野生型 MESDC2 相比，易位相关 SEME 蛋白不再靶向内质网，导致推测的 WNT 辅助受体 LRP5（ 603506 ）和/或 LRP6（ 603507 ）的伴侣功能丧失）。SUMO 是一种翻译后修饰剂，在几个细胞关键过程中起重要作用，并被野生型 SENP1 从其底物上切割下来。体外研究表明，易位相关的 MESE 蛋白表现出与野生型 SENP1 相似的脱硫酰化能力。维尔特曼等人（2005）推测，胚胎发育关键阶段去硫酰化活动的时空紊乱可能是畸胎瘤形成的原因。宪法 t（12;15）（q13;q25）易位表明 SENP1 和 MESDC2 作为新生儿/婴儿生殖细胞肿瘤发展的候选基因。

▼ 分子遗传学

Moosa 等人在 5 名患有进行性变形型成骨不全症（OI20; 618644 ）的先证者中（2019）确定了 MESD 基因（ 607783.0001 - 607783.0004 ）中的纯合突变，其未受影响的父母是杂合的。注意到所有 4 个患者突变都去除了高度保守的 ER 保留域，作者建议它们代表亚型等位基因。使用定点诱变修饰小鼠 Mesd 构建体，他们创建了一个缺乏 ER 保留域的 K212X 突变体，并证明该突变体保留了陪伴和转移 LRP5（ 603506 ）的能力，尽管它的效率似乎低于野生型 MESD。

▼ 动物模型

葡萄酒等（2001 年）在小鼠 7 号染色体的一个区域内发现了 Mesdc2，当该区域被删除时，会导致无法形成中胚层和胚胎致死率。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 成骨不全，XX 型
MESD，1-BP DUP，632A
在来自近亲家庭的巴西女孩（患者 1）和一名无血缘关系的巴西男孩（患者 4）中，患有进行性畸形型成骨不全症（OI20; 618644 ），Moosa 等人（2019）确定了 MESD 基因外显子 3 中 1-bp 重复（c.632dupA, NM_015154.1）的纯合性，导致移码预测会导致提前终止密码子（Lys212GlufsTer19）去除高度保守的 ER 保留域. 未受影响的父母是杂合突变，这在 Exome Variant Server、1000 Genomes Project、dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中不是常见的多态性。受影响的女孩在 17 个月大时死于与败血症相关的呼吸衰竭，而男孩在 12 岁时还活着但不能走动。

.0002 成骨不全，XX 型
MESD，ARG226TER
Moosa 等人对一名患有进行性变形型成骨不全症（OI20; 618644 ）的葡萄牙男孩（患者 3）进行了研究（2019 年）确定了 MESD 基因外显子 3 中 c.676C-T 转换（c.676C-T，NM_015154.1）的纯合性，导致 arg226-to-ter（R226X）取代去除了高度保守的 ER -保留域。他未受影响的近亲是该突变的杂合子，这在 Exome Variant Server、1000 Genomes Project、dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中不是常见的多态性。患者在 17 岁时死于呼吸衰竭。

.0003 成骨不全，XX 型
MESD，2-BP DEL，NT631
在一名 10 岁土耳其男孩（患者 2）中， Moosa 等人患有进行性变形型成骨不全症（OI20； 618644）（2019 年）确定了 MESD 基因外显子 3 中 2 bp 缺失（c.631_632del，NM_015154.1）的纯合性，导致移码预测会导致提前终止密码子（Lys211GlufsTer19）去除高度保守的 ER 保留域. 他未受影响的近亲是该突变的杂合子，这在 Exome Variant Server、1000 Genomes Project、dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中不是常见的多态性。对患者成纤维细胞的分析表明，与野生型 MESD 相比，在细胞裂解物中未检测到突变体，这与突变体 MESD 在 ER 保留域丢失时未能保持在细胞内一致。

.0004 成骨不全，XX 型
MESD，5-BP DEL，NT607
在患有进行性变形型成骨不全症（OI20; 618644 ）的巴西男婴（患者 5）中，Moosa 等人（2019）确定了 MESD 基因外显子 3 中 5 bp 缺失（c.607_611del，NM_015154.1）的纯合性，导致移码预测会导致过早终止密码子（Thr203AlafsTer26），去除高度保守的 ER 保留领域。他未受影响的近亲是该突变的杂合子，这在 Exome Variant Server、1000 Genomes Project、dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中不是常见的多态性。患者在 7 个月大时死于呼吸衰竭。