隐匿性黄斑病变

隐匿性黄斑营养不良（OCMD）是由染色体 8p23 上的 RP1L1 基因（ 608581 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

隐匿性黄斑营养不良的特征是双眼视力进行性下降，与正常的眼底和正常的荧光素血管造影有关。患者的全视野视网膜电图（ERG）正常，但局灶性黄斑 ERG 严重减少，这是通过在背景照明下使用小刺激的常规技术记录的。OCMD 患者被认为在视网膜中央神经节细胞远端有局部视网膜功能障碍（Piao 等人的总结，2000）。

▼ 临床特征

三宅等人（1989）报道了一个家庭，其中一个兄弟姐妹和他们的父亲表现出一种不寻常的黄斑营养不良形式。两个同胞都报告说在 13 岁左右视力下降，当时的视力测量值为 20/20 至 20/25；他们的视力分别在 29 岁和 19 岁时逐渐恶化至 20/100。两个同胞也有轻微的色觉障碍，有红绿色和黄蓝色缺陷。他们 55 岁的父亲没有严重的视力问题，但在过去 20 年中注意到一些进行性视力障碍。他的最佳矫正视力为 20/20，双侧有轻微的红绿色视觉缺陷。尽管患者视力较差，父亲年事已高，但通过检眼镜检查，他们的黄斑正常，有良好的环反射和中央凹反射，荧光素血管造影也正常。全视野视网膜电图结果在视锥细胞和视杆成分中均正常，但局灶性黄斑 ERG 结果受到严重影响：中央凹受损最严重，同胞的旁中央凹和中央凹周围相对较少，而在他们的同胞中则相反。父亲，这些发现与同胞的视力差和他们父亲的视力好是一致的。对母亲和未受影响的兄弟的检查显示视力、色觉、眼底、全视野 ERG 和局灶性黄斑 ERG 正常。同胞的中央凹受损最严重，旁中央凹和中央凹相对较少，而他们父亲的情况正好相反，这与同胞视力差和父亲视力好的结果一致。对母亲和未受影响的兄弟的检查显示视力、色觉、眼底、全视野 ERG 和局灶性黄斑 ERG 正常。同胞的中央凹受损最严重，旁中央凹和中央凹相对较少，而他们父亲的情况正好相反，这与同胞视力差和父亲视力好的结果一致。对母亲和未受影响的兄弟的检查显示视力、色觉、眼底、全视野 ERG 和局灶性黄斑 ERG 正常。

三宅等人（1996）检查了来自 8 个家庭的 13 名隐匿性黄斑营养不良患者，其中包括Miyake 等人先前研究过的家庭中的 3 名患者（1989 年）。12 例患者的眼底检眼镜和荧光血管造影检查结果正常，但年龄最大的患者（65 岁）双侧有牛眼黄斑病变。所有 12 名患者的视网膜电图均显示仅黄斑区的视锥细胞敏感性丧失；此外，6 名老年患者在黄斑区表现出临界或异常的视杆敏感性，而 6 名相对年轻的患者视杆敏感性正常。三宅等人（1996）建议该疾病最合适的名称可能是中央视锥细胞营养不良。

朴等人（2000）检查了 8 名 OCMD 患者，其中 5 名之前由Miyake 等人研究过（1996）. 3例患者被认为代表常染色体显性遗传，另外5例患者被归类为散发性。OCMD 的诊断基于双侧受累、检眼镜检查结果正常、荧光素血管造影正常、视力下降、视杆和锥体成分的全视野 ERG 正常以及局灶性黄斑锥 ERG 降低。矫正视力范围从 20/200（0.1）到 20/50（0.4），所有患者的光适应视野检查显示在中心 10 度范围内的视锥阈值异常升高。在 8 名患者和 20 名年龄匹配的对照中进行了多焦 ERG，视力和色觉正常，全视野 ERG 正常。OCMD 患者的中央视网膜反应严重抑制，所有患者在中央凹 7 度范围内的振幅降低，尽管在患者中观察到幅度变化很大。反应在外围保持相对较好，患者和对照之间的 ERG 幅度差异向外围视网膜变小。此外，大多数 OCMD 患者在整个测试场的内隐时间都有轻微但显着延迟，并且患者和对照组之间的差异不会随着视网膜偏心率而改变。朴等人（2000）表示，他们的结果支持 OCMD 中视网膜中央神经节细胞远端的局部视网膜功能障碍的概念，并且整个测试场的延迟隐含时间表明视网膜功能障碍比 ERG 振幅预期的更广泛和心理物理周边结果。

维尔德伯格等人（2003）研究了一个分离常染色体显性 OCMD 的意大利家庭，其中受影响的个体报告从儿童早期开始视力下降。3 名接受检查的患者的眼底看起来正常，即使在年龄最大的 53 岁时也没有黄斑病变的迹象。多灶性 ERG 显示黄斑区信号幅度明显降低，而视网膜近周边受到的干扰较小。维尔德伯格等人（2003）指出，这些患者的振幅值降低到与Piao 等人先前报道的患者相似的程度（2000） ; 然而，隐性时间没有之前的报告那么长，这可能是由于早期研究中患者的平均年龄较高。

布罗克赫斯特和桑德伯格（2007）使用光学相干断层扫描（OCT）评估 8 名 OCMD 患者的中心凹结构，这些患者的矫正视力范围从 20/25 到数手指。所有人都报告了缓慢进行性的视力丧失，并且所有人都有正常的瞳孔反应、完整的周边视野、正常的裂隙灯和检眼镜检查以及正常的全视野 ERG。对 3 名患者进行的荧光素血管造影也正常。7 名患者的 OCT 显示中心凹厚度减少与外核层变薄相关，并且可以从 OCT 预测视力障碍程度，因为视力与中心凹厚度成正比（p = 0.005）。第 8 名患者的视力下降到只能数手指，断层扫描正常，但中心凹 ERGs 降低，

公园等人（2010）使用光谱域（SD）-OCT 研究了 8 名散发性 OCMD 患者和 1 名常染色体显性 OCMD 患者的光感受器状态。4 名患者的视力下降是双侧对称的，而 5 名患者的视力下降是单侧的。常规时域 OCT 显示这些患者的中心凹厚度减少，但未发现其他视网膜层异常。然而，在 8 名患者的 15 只眼中，SD-OCT 显示出光感受器和 Verhoeff 膜（锥形外段尖端）的内段-外段（IS-OS）连接处的明确破坏。感光层的异常程度各不相同，并与视力恶化的严重程度和症状的持续时间相关。公园等人（2010）注意到多焦点 ERG 振幅与光感受器破坏的严重程度之间没有相关性，他们认为这可能是由于执行多焦点 ERG 的技术困难。1例患者的光感受器未见形态异常。其他视网膜层，包括外核层和视网膜色素上皮，在所有患者中均正常。SD-OCT 还显示 5 名推测为单侧 OCMD 的患者中有 3 名在初次或随访检查后患有双侧 OCMD。

金等人（2011）研究了 5 名 OCMD 患者。4 名患者的色觉测试显示 3 名患者完全色觉异常，1 名患者出现强烈的红绿色缺陷。视野测试显示所有 5 名患者均存在中央暗点，并且在多灶性 ERG 的第一环振幅均降低。SD-OCT 显示所有患者的光感受器 IS-OS 边界弯曲减少，9 只眼中有 5 只眼 IS-OS 边界中断，9 只眼中有 3 只眼外界膜中断。

角田等人（2012 年）检查了 RP1L1（ 608581）相关 OCMD的大型 5 代日本家庭的 14 名突变阳性成员，此前由Akahori 等人研究过（2010 年）。所有受影响的个体都具有相似的表型，包括双侧缓慢进行性视觉障碍，眼底正常，荧光素血管造影和全视野 ERG 在整个疾病过程中正常，局灶性黄斑和局部黄斑检测到的黄斑选择性功能障碍和多因素ERG，OCT上黄斑感光层选择性异常，最终最佳矫正视力（BCVA）不低于20/200（0.1）。然而，家庭成员中 OCMD 的发病年龄差异很大，从 6 岁到 50 岁不等。角田等人（2012）表示，他们在这个家族中的发现证实，有 OCMD 患者的视力正常，并且在疾病进展到更晚期之前没有主观视觉障碍；此外，一旦 BCVA 降低到 20/100（0.2）至 20/200，疾病就会变得平稳，此后主观和客观视觉功能都不会恶化。一位 60 岁的家庭成员携带该突变，但没有黄斑功能障碍的主观或客观迹象。因为对 2 名 RP1L1 基因突变阴性的 OCMD 患者的 OCT 检查显示出不同的发现，Tsunoda 等人（2012）建议 OCMD 可能代表具有相似视网膜功能障碍的不同疾病实体。

卡布托等人（2012）报道了一名 52 岁的日本患者，患有散发性隐匿性黄斑营养不良。在 2 至 3 年缓慢、无痛的视力丧失后，她的最佳矫正视力轻度至中度下降（20/50-20/63）；眼底检查、荧光血管造影和全视野 ERG 均正常。SD-OCT 显示感光器 IS/OS 边界明显模糊，局灶性黄斑 ERG 显示不存在具有去极化模式的 a 波。黄斑区的多灶性 ERG 也严重降低。

▼ 测绘

赤堀等人（2010）对患有隐匿性黄斑营养不良的大型 5 代日本系谱进行连锁分析，并将疾病位点对应到染色体 8p23-p22 的大约 10-Mb 区域，最大 lod 评分为 3.77。SNP rs365309和rs263841之间的共同单倍型由所有受影响的家庭成员共享。通过对 OCMD 的第二个家庭进行额外的连锁研究，累积参数多点 lod 评分大于 4。

▼ 分子遗传学

在一个大型 5 代日本系谱中，隐匿性黄斑营养不良对应到染色体 8p23-p22，Akahori 等人（2010）鉴定了与疾病分离的候选基因 RP1L1（R45W; 608581.0001 ）中的杂合错义突变。作者分析了另外 3 个患有 OCMD 的日本家庭的 RP1L1，并在其中 2 个家庭的受影响成员中检测到 R45W，在第三个家庭中检测到不同的杂合突变（W960R；608581.0002）。在 876 名日本对照中均未发现任何突变。来自 2 个家庭的 3 名明显未受影响的个体携带 R45W 突变，这表明这些个体的突变外显率降低或可能较晚发病，他们分别为 55、58 和 60 岁。赤堀等人（2010 年）指出，Brockhurst和 Sandberg（2007 年）描述的 8 名 OCMD 患者中有 4 名在 65 岁以上发病，并且日本 5 代谱系中的一名老年患者的一只眼睛没有任何症状即使在 81 岁的时候。

戴维森等人（2013）对 28 名先证者 RP1L1 基因的编码区和内含子-外显子边界进行了测序，OCMD 的临床和电生理学发现与Akahori 等人先前报道的相似（2010 年）。在 5 名先证者中发现了 R45W 变异的杂合性，但还发现 8 名未受影响的家庭成员，包括一名无症状的 90 岁女性，携带 R45W，外显率仅为 38%。其中 4 名无症状携带者（包括 3 名 55 岁以上）接受了详细的表型评估，未检测到 OCMD 迹象。戴维森等人（2013）得出结论，R45W 变体代表 OCMD 的风险因素，而不是致病突变。他们还确定了 1 名 OCMD 先证者中不同 RP1L1 错义突变 P110L 的杂合性。

Kabuto 等人通过对一名 52 岁日本散发性 OCMD 患者的 RP1L1 基因进行直接测序（2012）确定了一个杂合错义突变（S1199C; 608581.0004 ）。家族史显示没有其他成员患有任何眼疾，包括已故的父母。患者的 4 个同胞中只有 1 个被研究，她没有携带突变。作者认为这种突变可能是致病的，但指出需要检查更多的家庭成员和更多的对照。

Zobor 等人来自 27 个主要是德国家庭的 42 名 OCMD 患者队列（2018）确定了 25 个家庭中的 39 个个体，这些个体是 RP1L1 基因中 R45W 突变的杂合子。分离分析显示 5 个家族中有 9 个 R45W 未受影响的突变携带者或专性携带者，证实降低的外显率是 RP1L1 相关 OCMD 的标志。在这个队列中，外显率计算为 82.7%，尽管作者指出，大多数无症状突变携带者没有经过临床调查，可能显示出亚临床疾病迹象。此外，发病年龄从 6 岁到 74 岁不等，这表明可变的表现力可能导致外显率明显降低。所有患者均出现双眼 OCMD 的特征性功能和形态学发现，包括 1 名 R45W 变异纯合子患者，其父母均为无症状携带者。在其余 2 名患者中，1 名是 RP1L1 中 G1200D 突变的杂合子，未报告家族分离；另一个是意义不明的 RP1L1 变体（R950H）的杂合子，在 gnomAD 数据库中具有较高的次要等位基因频率（0.02685%），包括 4 个纯合子。