苏莱曼-埃尔-哈塔布综合征; 苏氨酸天冬氨酸酶 1

TASP1 基因编码酶原 taspase-1，它被自催化切割成 α 和 β 亚基，产生成熟的异二聚体酶。该酶是一种内肽酶，它利用其成熟β亚基的N端苏氨酸作为活性位点亲核试剂，在天冬氨酸之后蛋白水解多肽底物。活跃的 TASP1 进一步激活了许多在转录调控中发挥重要作用的广泛作用的核因子，包括赖氨酸甲基转移酶 KMT2A（ 159555 ）和 KMT2D（ 602113 ）（Suleiman 等人的总结，2019 年）。

▼ 克隆与表达

MLL 基因（KMT2A; 159555 ）编码维持 HOX 基因（见142950 ）表达所需的大核蛋白。MLL 在 2 个保守位点被切割，产生一个 N 端 320-kD 片段（N320）和一个 C-端 180-kD 片段（C180），它们异二聚化以稳定复合物并赋予其亚核目的地。谢等人（2003）纯化并克隆了负责切割 MLL 的蛋白酶，他们将其命名为 taspase-1。预测的 420 个氨基酸的 taspase-1 蛋白包含一个 asparaginase-2 同源结构域。

▼ 基因功能

谢等人（2003）纯化了 taspase-1 作为负责将 MLL 切割成 N320 和 C280 片段的蛋白质。他们确定 taspase-1 启动了一类内肽酶，该内肽酶利用 N 端苏氨酸作为活性位点亲核试剂在天冬氨酸之后蛋白水解多肽底物。谢等人（2003）表明 50-kD taspase-1 酶原在分子内被蛋白水解以产生活性 28-kD α/22-kD β 异二聚体。RNA 干扰介导的 HeLa 细胞中 taspase-1 的敲低导致出现未加工的 MLL 和适当的 HOX 基因表达的丧失。谢等人（2003）指出当节肢动物和脊索动物从后生动物中出现时，taspase-1 与 MLL 共同进化，这表明它起源于调节高等生物中复杂的节段性身体计划。

▼ 测绘

谢等人（2003）指出 taspase-1 基因定位于 20 号染色体。

Stumpf（2020）根据 TASP1 序列（GenBank BC025266 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TASP1 基因对应到染色体 20p12.1。

▼ 分子遗传学

在 4 名患有 Suleiman-El-Hattab 综合征（SULEHS; 618950 ）的无关儿童中，Suleiman 等人（2019）鉴定了 TASP1 基因中的纯合突变（ 608270.0001 - 608270.0003 ）。预测有 1 个基因内缺失会导致移码、1 个错义突变和 1 个无义突变。通过染色体微阵列分析或全外显子组测序发现并通过断点作图或 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。其中三个家庭是近亲。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有这些都会导致功能丧失。患者 2 之前曾被苏莱曼等人（2018 年）。

待确认的关联

有关包含多个先天性异常的综合征与 TASP1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见608270.0004。

▼ 动物模型

武田等人（2006）发现 Tasp1 -/- 小鼠胚胎早在胚胎第 14.5 天就比野生型或杂合小鼠小，而在新生期存活的 Tasp1 -/- 小鼠在成年期更小。Tasp1 -/- 动物表现出严重的骨骼异常，包括椎骨和肋骨的经典同源异形转变。Tasp1 缺乏导致 Mll 和 Mll2 不裂解（ 602113 ）。Tasp1 -/- 胚胎成纤维细胞增殖受损，细胞周期基因表达失调。武田等人（2006）证明 Tasp1 通过 Mll-E2f 参与细胞周期基因表达（参见 E2F1；189971）轴，并且需要 Tasp1 对 MLL 家族蛋白的蛋白水解来完全激活其组蛋白甲基转移酶活性。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 苏莱曼-埃尔-哈塔布综合征
TASP1、149.4-KB 删除、EX5-11 删除
在 2 名无关儿童（患者 1 和 2）中，均为阿拉伯血统，患有 Suleiman-El-Hattab 综合征（SULEHS; 618950 ），Suleiman 等人（2019 年）在 TASP1 基因中发现了一个 149.4-kb 的纯合缺失（chr20.13,448,380-13,597,783，GRCh37），预计会导致移码、外显子 5 到 11 的缺失和过早终止（Ser329ValfsTer15）。缺失包括蛋白质的活性位点，表明功能丧失效应。通过染色体微阵列分析和断点作图的组合发现了缺失。单倍型分析表明了创始人效应。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Suleiman 等人之前曾报道过患者 2（2018 年）。

.0002 苏莱曼-埃尔-哈塔布综合征
TASP1，THR234MET
在一个 3 岁男孩（患者 3）中，由近亲出生，患有 Suleiman-El-Hattab 综合征（SULEHS；618950），Suleiman 等人（2019 年）在 TASP1 基因中鉴定出纯合 c.701C-T 转换（c.701C-T，NM_017714.2），导致在对酶功能很重要的高度保守残基处发生 thr234-to-met（T234M）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 苏莱曼-埃尔-哈塔布综合征
TASP1，ARG67TER
在一个 4 岁男孩（患者 4）中，由近亲出生，患有 Suleiman-El-Hattab 综合征（SULEHS；618950），Suleiman 等人（2019 年）在 TASP1 基因中鉴定出纯合的 c.199C-T 转换（c.199C-T，NM_017714.2），导致 arg67-to-ter（R67X）替换。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中的杂合状态下发现了一次突变（等位基因频率为 4 x 10（-6））。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0004 意义不明的变体
TASP1、VAL343MET
该变体被归类为意义不明的变体，因为它对包含多个先天性异常的综合征的贡献尚未得到证实。

Balkin 等人对一名患有多发性先天性异常综合征的 2 岁女孩进行了研究（2019）在 TASP1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1027G-A 转换（c.1027G-A, NM_017714.2），导致 val343-to-met（V343M）取代。该变体是通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。此外，该患者在 COL4A2 基因中携带了一个意义不明的杂合错义（G1661S）变体（ 120090）她从她未受影响的母亲那里继承下来的。该患者出生时患有严重的颅面畸形和呼吸功能不全。她的颅面特征很复杂：短头畸形、大前囟、稀疏的头皮毛发、扁平的面部轮廓、中面部发育不全、内眦褶皱、发育不良的耳朵和高拱形的上颚。她还有眼部异常，如角膜混浊、眼前节发育不全和青光眼。其他特征包括房间隔缺损、髋关节脱位、喉软化、严重联合免疫缺陷伴 TREC 减少和低丙种球蛋白血症以及贫血。巴尔金等人（2019）指出，TASP1 底物是参与细胞周期调节等途径的广泛作用的转录因子。