Liddle 综合征 3 ; 钠通道，上皮 1，α 子单元

SCNN1A 基因编码上皮钠通道（ENaC） 的 α 亚基，这是一种组成型活性通道，允许钠离子从管腔穿过顶端细胞膜流入上皮细胞。ENaC 通道由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（见179820）调节，在调节细胞外液量和血压中起核心作用。其他亚基由β（SCNN1B；600760）、γ（SCNN1G；600761 ）和δ（SCNN1D；601328）基因编码（Hanukoglu 和 Hanukoglu 总结，2016）。

Hanukoglu 和 Hanukoglu（2016）详细回顾了 ENaC 基因家族，包括结构、功能、组织分布和相关的遗传疾病。

▼ 克隆与表达

迈斯勒等人（1994）检测到 SCNN1，一种编码非电压门控钠通道的基因，通过使用显示与 线虫 degenerin 基因同源的大鼠结肠 cDNA 探针。

卡内萨等人（1994）报道了阿米洛利敏感的上皮钠通道（ENaC），它在远端肾单位中表达并受醛固酮调节，由 3 个结构相似的亚基组成：α（SCNN1A）、β（SCNN1B; 600760 ） 和伽马（SCNN1G；600761）。每个亚基包含 2 个跨膜结构域、胞质内氨基和羧基末端以及富含半胱氨酸的胞外结构域。这 3 种蛋白质具有 32% 到 37% 的序列同一性。

哦等（2001）除了主要的 SCNN1A 转录物外，还鉴定了 SCNN1A 的 2 个剪接变体。一种变体，称为 h-α-ENaC+22，包含一个 66-bp 插入，显示出与人类 Alu 重复序列 92% 的同源性；另一个命名为 h-α ENaC+Alu，包含一个 195-bp Alu 重复序列，与 SCNN1A 基因的外显子 8 和 9 之间的内含子序列相匹配。通过 RT-PCR，Oh 等人（2001）从肾脏、胰腺、结肠、前列腺、小肠和睾丸中扩增了这些剪接变体，但没有从表达较小优势变体的其他几个组织中扩增。

▼ 基因功能

卡内萨等人（1994）发现 α 亚基在单独表达时支持钠电导；β 和 γ 亚基本身不支持钠电导，但与 α 亚基一起表达时会大大增强通道活性。

Rossier（1997）回顾了上皮钠通道在控制血压中的作用。由于 3 个亚基基因（α、β 或 γ）中的任何一个发生突变而导致功能丧失，导致 I 型假性醛固酮减少症的常染色体隐性遗传形式（ 264350 ）。

雷迪等人（1999）证明，在新鲜分离的正常汗管中，ENaC 活性依赖于 CFTR（ 602421 ） 活性并随其增加。雷迪等人（1999）还发现，囊性纤维化（ 219700 ） 中氯离子通透性的主要缺陷伴随着该组织中无法激活的钠电导。因此，囊性纤维化中盐吸收减少不仅是由于氯离子传导性差，而且是由于钠传导性差。

在爪蟾卵母细胞研究中，Abriel 等人（1999）证明野生型 NEDD4（ 602278 ） 与 ENaC 一起过表达抑制了通道的活性。这些影响取决于 ENaC 的 C 末端 PY 基序的存在，通道活性的变化完全是由于质膜上 ENaC 数量的变化。阿布里尔等人（1999）得出结论，NEDD4 是 SCNN1 的负调节剂，并建议在 Liddle 综合征（ 177200 ） 中观察到的 ENaC 中 NEDD4 结合位点的丢失可能解释了细胞表面通道数的增加，远端肾单位对钠的吸收增加，以及因此，该疾病中的高血压。

Harvey 等人使用远西方的分析方法（2001）证明所有 3 个 ENaC 亚基都以强亲和力结合 NEDD4 和 KIAA0439（NEDD4L; 606384 ） 的 WW 结构域。

Oh 等人鉴定的两种剪接变体都没有（2001）能够支持阿米洛利敏感电流在非洲爪蟾卵母细胞中与 β 和 γ 亚基一起表达时。然而，卵母细胞中变异体与含有主要α亚基的通道的共表达显着增强了阿米洛利敏感电流。哦等（2001）推测这种增强可能是由于存在较长的变体中保留的有利组装或转移信号。

唐纳森等人（2002）发现了前列腺素调节上皮钠通道的证据（PRSS8; 600823 ）。Prostasin 与非洲爪蟾肾上皮细胞的通道激活蛋白酶（xCAP1） 具有 41% 的同一性，与小鼠 CAP1 具有 76% 的同一性。非洲爪蟾卵母细胞中前列腺素与非洲爪蟾或大鼠 ENaC 的共表达导致阿米洛利敏感电流增加 60% 至 80%，并且添加抑肽酶（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂）完全阻止了这种激活。通过原位杂交，唐纳森等人（2002）发现前列腺素和 TMPRSS2（ 602060） 显示人类气道上皮细胞中的组织分布与 ENaC 调节中的作用一致。他们认为前列腺素可能是生理上更相关的蛋白酶。

已经表明，5 种基本味觉品质中的 4 种——甜味、酸味、苦味和鲜味——是由单独的味觉受体细胞介导的，每个味觉受体细胞都调整为单一味觉模式，并与引发刻板的行为反应（例如，张等人，2003 年）。钱德拉谢卡尔等人（2010）证明钠传感也由一组专门的味觉受体细胞介导。这些味觉细胞表达上皮钠通道 ENaC，并介导对 NaCl 的行为吸引力。钱德拉谢卡尔等人（2010）基因工程小鼠在味觉受体细胞中缺乏 ENaC-α，并产生了完全丧失盐吸引力和钠味觉反应的动物。综合起来，Chandrashekar 等人（2010）得出的结论是，他们的研究证实了所有 5 种基本味觉品质的孤立细胞底物，并验证了 ENaC 对小鼠钠味觉的重要作用。

▼ 基因结构

路德维希等人（1998）证明 SCNN1A 基因包含 13 个外显子，跨度为 17 kb，并且具有至少 8 个 Alu 序​​列。他们提供了关于内含子/外显子边界、大部分内含子序列以及 475 bp 的 CCAAT-less 和 TATA-less 5 素数侧翼区域的数据。

▼ 测绘

迈斯勒等人（1994）使用体细胞杂交面板将人类 SCNN1 基因对应到 12 号染色体。沃利等人（1994）通过原位杂交将 SCNNA1 基因定位到染色体 12p13。Baens 等人分离的 76 个 cDNA 序列（1995）通过使用人类染色体 12p 粘粒库直接选择 cDNA，11 个匹配先前确定的 12p 基因；其中 1 个是 SCNN1A。为所有粘粒开发了 STS，包括与 SCNN1A 相关的多态简单序列重复。通过体细胞杂交体的 PCR 分析和荧光原位杂交对 STS 的区域分配表明它们对应到染色体 12p13。

迈斯勒等人（1994）将小鼠 Scnn1 基因对应到远端 6 号染色体上的一个保守连锁群。Pathak 等人（1996）报道小鼠 Scnn1a 基因与 Hcph 基因紧密相连（ 176883 ）。

▼ 分子遗传学

假性醛固酮增多症，I 型，常染色体隐性遗传

张等人（1996）证明编码上皮钠通道 α 亚基的基因的失活突变可导致 I 型假性醛固酮减少症（PHA1B; 264350 ）。在 α 亚基中鉴定出两种不同的突变：3 个不相关的沙特血统中的 1 个（ 600228.0001 ） 和伊朗犹太血统中的 1 个（ 600228.0002 ）。这些突变在受影响的受试者中是纯合的，与疾病共同分离，并引入了导致通道活性丧失的移码、提前终止或错义突变。在 SCNN1A 基因中具有一种或另一种突变的所有 4 个亲属中，发现了 2 个与 SCNN1A 紧密相关的高度多态性基因座的纯合性。

舍德尔等人（1999）研究了 4 名瑞典 I 型假性醛固酮减少症患者，将肺部疾病与上皮钠通道的突变联系起来。在 SCNN1A 基因中发现了三个新突变，2 个移码（1449delC；600228.0003和 729delA；600228.0004）和 1 个错义突变导致亮氨酸取代了丝氨酸 562（S562L；600228.0005）。1449delC 突变以纯合或杂合形式在所有患者中发现，并且似乎是瑞典假性醛固酮减少症的主要原因。S562L 的等位基因编码还包含将色氨酸 493 转换为精氨酸的转换（W493R；600228.0007），这似乎是一种罕见的多态性。所有患者均有不同程度的肺部症状。细菌发现有点类似于囊性纤维化，但没有观察到慢性肺病的发展和肺功能的进行性下降。

伴有或不伴有氯化汗液升高的支气管扩张 2

Mekus 等人先前报道的 一名患有汗液氯化物升高和肺部疾病但胰腺外分泌功能正常（BESC2; 613021 ） 的患者（1998）发现 CFTR 基因突变阴性（ 602421 ），Azad 等人（2009）确定了 SCNN1A 基因（V114I; 600228.0006 ） 中过度活跃突变的杂合性。此外，Azad 等人（2009）确定了几种罕见的 SCNN1A 多态性，与对照组相比，在具有囊性纤维化样表型和 1 个或没有 CFTR 突变的患者中发生率增加，包括过度活跃的 W493R 变体。作者认为在某些患者中可能存在涉及 CFTR 和 SCNN1A 的多基因疾病机制。

里德尔综合症 3

在患有高血压且血浆肾素和醛固酮水平受到抑制（LIDLS3; 618126 ） 的兄弟姐妹中，Salih 等人（2017）确定了与家族疾病分离的 SCNN1A 基因（C479R; 600228.0009 ）错义突变的杂合性。功能分析表明，C479R 变化代表了一种功能获得性突变，导致内在通道活性增加，作者指出，这是一种不同于先前报道的与 Liddle 综合征相关的 β 和 γ 亚基突变的机制。

待确认的关联

岩井等人（2002）假设 SCNN1A 的遗传变异可能导致高血压风险增加。他们鉴定了 SCNN1A 中的序列变异，并在代表日本一般人群的 3,898 人队列中研究了这些多态性与血压之间的关联。在核苷酸 2139 处的 A-to-G SNP 之间发现了一种特殊的关联。Iwai等人（2002）发现总人群中 GA + GG 基因型的高血压优势比为 1.31（P = 0.0154），而在 60 岁以下的受试者中为 1.77（P = 0.0035）。在具有 GA + GG 基因型的受试者中也观察到显着更高的蛋白尿频率。使用 MDCK 细胞的瞬时转染试验表明 G2139 等位基因的启动子活性高于 A2139 等位基因的启动子活性。岩井等人（2002 年）表明，AA 基因型受试者中 SCNN1A 亚基表达水平较低可能导致肾脏中钠重吸收水平较低，并可能提供对高血压发展的保护。

▼ 动物模型

在体外，上皮钠通道构成了在远端肾小管、远端结肠和几个外分泌腺管排列的上皮细胞中钠吸收的限制步骤。成人肺表达 α、β 和 γ ENaC，并且已在上呼吸道和下呼吸道记录了对阿米洛利敏感的电源性钠重吸收。汉姆勒等人（1996）提出证据表明这种钠转运是由 ENaC 在体内介导的。他们通过基因靶向灭活小鼠α-ENaC基因，从而消除纯合缺陷小鼠气道上皮细胞中对阿米洛利敏感的电生钠转运。有缺陷的新生儿出现呼吸窘迫，并在出生后 40 小时内因未能清除肺部液体而死亡。

Rossier（1997）回顾了 α 亚基功能丧失可能导致呼吸窘迫综合征的可能性。基因敲除小鼠表现出“积水”的肺部，并在死亡前变得发绀。相同原因的呼吸窘迫综合征可能发生在人类早产新生儿中，尤其是那些对表面活性剂治疗有抵抗力的新生儿（O'Brodovich，1996 年；Barker 等人，1997 年）。

为了验证加速钠转运会产生类似于囊性纤维化中所见的肺部疾病的假设（ 219700 ），Mall 等人（2004 年）产生的小鼠气道特异性过表达上皮钠通道。购物中心等人（2004）使用气道特异性 Clara 细胞分泌蛋白启动子来靶向表达单个 SCNN1 亚基转基因以降低气道上皮细胞。他们证明，体内气道钠吸收增加会导致气道表面液体容量减少、粘液浓度增加、粘液转移延迟和粘液粘附到气道表面。有缺陷的粘液转移导致严重的自发性肺病与囊性纤维化具有共同特征，包括粘液阻塞、杯状细胞化生、中性粒细胞炎症和细菌清除不良。购物中心等人（2004）得出结论，增加气道钠吸收会引发囊性纤维化样肺病，并为研究该疾病的发病机制和治疗提供了模型。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 假性醛固酮减少症，I 型，常染色体隐性遗传
SCNN1A、2-BP DEL、FS144TER
在 3 个表面上无关的沙特亲属中，在第一代表亲父母的后代中有 1 个或多个 PHA I 型（ 264350 ） 病例， Chang 等人（1996）观察到密码子 68 处的 2 bp 缺失，导致移码。突变在第一个跨膜结构域之前破坏了编码的蛋白质；编码的蛋白质与氨基酸 68-144 的正常蛋白质没有相似性，其中终止密码子结束了翻译。

.0002 假性醛固酮减少症，I 型，常染色体隐性遗传
SCNN1A、ARG508TER
在一名患有 PHA I（ 264350 ）的 9 天大的伊朗犹太裔婴儿中， Chang 等人（1996）证明了密码子 arg508 从 CGA 到 TGA 的变化，引入了提前终止密码子。这种突变位于细胞外结构域，导致蛋白质含有正常的第一个跨膜结构域和部分细胞外结构域，但缺少第二个跨膜结构域和细胞质 C 末端。α 亚基中的突变导致 ENaC 通道活性丧失，因为正常通道活性需要完整的第二跨膜结构域。

预计 arg508-to-ter 突变缺乏第二个跨膜结构域和细胞内 COOH 末端，即参与孔功能的蛋白质区域。尽管如此，邦尼等人（1999）在非洲爪蟾卵母细胞中观察到可测量的 Na+ 电流，该卵母细胞与截短的 α 亚基共表达 β 和 γ 亚基。突变体 α 与 β 和 γ 亚基共同组装，并以较低的密度存在于细胞表面，这与截断 α 亚基的卵母细胞中的较低 Na+ 电流一致。突变通道的单通道 Na+ 电导仅略有下降，宏观电流的出现相对于野生型延迟了 48 小时。这些数据表明α亚基在组装和靶向细胞表面的活性通道中的新作用，并表明仅由β和γ亚基组成的通道孔可以提供显着的残余活性。

.0003 假性醛固酮减少症，I 型，常染色体隐性遗传
SCNN1A、1-BP DEL、1449C
在研究的所有 4 名瑞典假性醛固酮减少症 I 型（ 264350 ） 患者中，Schaedel 等人（1999）在 SCNN1A 基因中发现了纯合或杂合形式的 1449delC 突变。这种突变似乎是瑞典假性醛固酮减少症的主要原因。

.0004 假性醛固酮减少症，I 型，常染色体隐性遗传
SCNN1A、1-BP DEL、729A
Schaedel 等人在 4 名 I 型假性醛固酮减少症患者中的 2 名（ 264350 ）（1999）在 SCNN1A 基因中发现了一个 729delA 突变。

.0005 假性醛固酮减少症，I 型，常染色体隐性遗传
SCNN1A、SER562LEU
在对 4 名 I 型假性醛固酮减少症（ 264350 ）瑞典患者的突变分析中， Schaedel 等人（1999 年）在 1 名患者的 SCNN1A 基因中发现了一个 ser562-to-leu 突变（S562L）。编码 S562L 的等位基因还包含一个将色氨酸 493 转换为精氨酸的转变（W493R；600228.0007），这似乎是一种罕见的多态性。

.0006 伴有或不伴有氯化汗升高的支气管扩张症 2
SCNN1A、VAL114ILE
Mekus 等人先前报道，一名患有汗液氯化物升高和肺部疾病（BESC2; 613021 ） 但 CFTR 基因（ 602421 ） 没有突变的男性（1998），阿扎德等人（2009）确定了 SCNN1A 基因外显子 2 中从头 340G-A 转换的杂合性，导致保守残基处的 val114-to-ile（V114I） 取代。对爪蟾卵母细胞的研究表明，与野生型相比，V114I 突变体的阿米洛利敏感全细胞电流显着增加（增加到 150%；p 小于 0.0001）。在他健康的父母和妹妹或 1,646 个对照等位基因中没有发现这种突变。

.0007 伴有或不伴有氯化汗升高的支气管扩张症 2
SCNN1A、TRP493ARG
在 3名 CFTR 基因（ 602421 ） 突变呈阴性的支气管扩张和/或慢性支气管炎患者中，汗液氯化物试验升高或临界（BESC2; 613021 ），Azad 等人（2009）确定了 SCNN1A 基因外显子 10 中 1477T-C 过渡的杂合性，导致 trp493 到 arg（W493R） 取代。W493R 在非洲爪蟾卵母细胞中的异源表达表明突变型钠通道的活性比野生型高 4 倍。该变异在健康对照组中的发现频率为 0.018，在囊性纤维化患者中为 0.015；阿扎德等人（2009）提示某些患者可能存在多基因疾病机制。另一名患有脂肪泻、慢性腹泻和肠梗阻的患者，除了严重的播散性支气管扩张外，是 W493R 的复合杂合子和 SCNN1A 基因中的 R81C 错义突变（ 600228.0008 ）。

.0008 伴有或不伴有氯化汗升高的支气管扩张症 2
SCNN1A、ARG81CYS
用于讨论 SCNN1A 基因中的 arg81 至 cys（R81C） 取代，该取代在患有脂肪泻、慢性腹泻和肠梗阻以及严重播散性支气管扩张（BESC2; 613021 ） 的患者中以复合杂合状态发现，由Azad 等人（2009），见600228.0007。

.0009 利德尔综合症 3
SCNN1A、CYS479ARG
在患有高血压且血浆肾素和醛固酮水平受到抑制（LIDLS3; 618126 ） 的兄弟姐妹中，Salih 等人（2017）鉴定了 SCNN1A 基因中 c.1435T-C 转换（c.1435T-C, NM_001038.5） 的杂合性，导致在第二个富含半胱氨酸的结构域内高度保守的残基处发生 cys479 到 arg（C479R） 取代（CRD2） ENaC 的细胞外结构域。突变与家族中的疾病完全隔离；在没有抑制肾素和醛固酮的高血压的家庭成员中未检测到。C479R 在 ExAC 数据库中的报告频率较低（在超过 100,000 个等位基因中以杂合状态出现 7 次）。功能分析显示，与野生型相比，突变体的阿米洛利敏感 ENaC 电流增加约 2 倍，并表明 C479R 取代破坏 C479-C394 二硫键可能是功能获得的主要原因。