派尔病; 分泌的卷曲相关蛋白 4

WNT（例如，WNT6；604663）信号级联参与细胞骨架重排、细胞凋亡和增殖的调节。WNT 介导的“卷曲”受体（例如，FZD2；600667）模拟可以激活 β-连环蛋白（CTNNB1；116806）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联和 G 蛋白依赖性通路。WNT/frizzled 通路的信号传导功能被分泌的frizzled 相关蛋白（例如，SFRP1；604156）拮抗，其与WNT 或frizzled 受体结合。

▼ 克隆与表达

Abu-Jawdeh 等人使用差异显示比较子宫腺癌与正常增殖性子宫内膜，然后筛选子宫 cDNA 文库和 5-prime RACE（1999）分离出编码 SFRP4 的 cDNA，他们将其命名为 FRPHE。序列分析预测 346 个氨基酸的 SFRP4 蛋白含有一个 N 端信号肽、无跨膜结构域和一个亲水 C 端。原位杂交分析表明在基质和子宫肌层细胞中的独家表达，特别是在子宫内膜和乳房中。在子宫内膜癌和乳腺癌中检测到上调的表达。Northern印迹分析显示3.0-和2.2-kb SFRP4 转录物广泛表达，并且子宫内膜中的表达与月经周期阶段相关。在晚期增殖性子宫内膜中表达最高。非洲爪蟾胚胎的功能分析表明，SFRP4 抑制了 WNT8（ 606360 ）介导的次级轴发育。Abu-Jawdeh 等人（1999）提出 SFRP4 可能在子宫内膜中作为 WNT 介导的信号传导调节剂来调节成人子宫形态和功能。

▼ 测绘

拉特纳等人（1997）将小鼠 Sfrp4 基因对应到 13 号染色体的一个区域，该区域显示与人类染色体 7p14-p13 同源性。

Gross（2016）根据 SFRP4 序列（GenBank AF026692 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SFRP4 基因对应到染色体 7p14.1。

▼ 基因功能

通过 RT-PCR 分析，舒曼等人（2000）表明 SFRP1、SFRP2（ 604157 ）和 FZD2 的表达在衰竭心肌中与正常对照相比没有变化，而 SFRP3（FRZB; 605083 ）和 SFRP4 的表达升高。原位 RT-PCR 分析检测到心肌细胞中 SFRP3 和 SFRP4 的表达。Western印迹分析表明，高SFRP3和SFRP4水平的心肌中CTNNB1表达降低。舒曼等人（2000）提出旁分泌 WNT/卷曲信号在超负荷心肌中受到 SFRP 的抑制，这种抑制与细胞溶质 CTNNB1 的消耗和细胞凋亡易感性的诱导有关。

▼ 分子遗传学

在 4 名 Pyle 病患者（PYL; 265900 ）中，Kiper 等人（2016）确定了截断 SFRP4 基因突变的纯合性（ 606570.0001 - 606570.0003 ）。

▼ 动物模型

基珀等人（2016 年）观察到 Sfrp4 缺失小鼠在 2 周龄时的 X 光片中，干骺端扩张，股骨和胫骨皮质骨薄。作者指出，这些变化与 Pyle 病患者的变化非常相似。在颅盖骨中也发现了薄的皮质骨。组织形态计量学分析证明了基因剂量依赖性效应，并表明缺乏 Sfrp4 会导致骨小梁增加、皮质骨厚度减少以及生长过程中骨建模失败，从而导致骨骼更宽、皮质更薄且机械性能不足。作者发现对比的小梁/皮质表型是由于 Wnt（见164820）和 BMP（见112264）信号，并证明皮质骨中的非经典 Wnt 和 BMP 信号阻止了皮质骨的形成，并且必须被 SFRP4 下调以允许适当的皮质厚度和强度。在 Sfrp4 缺陷小鼠中，BMP 通路的药理学抑制或硬化蛋白抗体治疗也纠正了皮质骨缺损。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 派尔病
SFRP4，1-BP INS，498G
Kiper 等人在来自一个患有派尔病（PYL; 265900 ）的近亲家庭的土耳其兄弟姐妹中（2016）鉴定了 SFRP4 基因中 1-bp 插入（c.498_499insG）的纯合性，导致预计导致过早终止密码子（Asp167GlyfsTer3）的移码。他们未受影响的堂兄父母是该突变的杂合子，未受影响的兄弟也是如此。来自受影响姐妹的成纤维细胞 mRNA 的定量 PCR 显示 SFRP4 mRNA 严重减少，表明该突变导致无义介导的衰变。临床未受影响的父亲和兄弟的 X 线照相显示桡骨远端和胫骨远端模型不足，以及胫骨轻度内陷；作者表示，这些发现与杂合状态下的轻度表达相一致。

.0002 派尔病
SFRP4、ARG232TER
在一名 58 岁的日本男性 Pyle 病（PYL; 265900 ）中，Kiper 等人（2016）确定了 SFRP4 基因中 c.694C-T 转换的纯合性，导致 arg232 到 ter（R232X）替换。

.0003 派尔病
SFRP4、7-BP DEL、NT481
Kiper 等人对一名患有 Pyle 病（PYL; 265900 ）的 3.5 岁印度男孩进行了研究（2016）确定了 SFRP4 基因中 7 bp 缺失（c.481_487delGTACAGG）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Val161LysfsTer11）的移码。