GRB10 相互作用 GYF 蛋白 2

通过筛选含有 CAG 重复序列的克隆的胎儿人脑 cDNA 文库，Margolis 等人（1997）克隆了 GIGYF2，他们称之为 L234。GIGYF2 中最长的重复是 9 个连续的 CAG。

通过对从大小分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Ishikawa 等人（1998）克隆了 GIGYF2，他们将其命名为 KIAA0642。推导出的蛋白质含有 1,069 个氨基酸。SDS-PAGE 显示体外翻译的 GIGYF2 的分子量超过 100 kD。RT-PCR 显示普遍存在的 GIGYF2 表达。

乔凡诺等人（2003）克隆小鼠 Gigyf2。推导出的 1,292 个氨基酸的蛋白质在其 N 端半部分含有 GYF 结构域，在其 C 端半部分含有网格蛋白轻链（见 CLTA；118960）同源结构域。它还具有富含脯氨酸的区域、多个 Q/E 延伸、共有的二分核定位信号、几个磷酸化位点和蛋白磷酸酶-1（参见 PPP1CA；176875）、14-3-3 蛋白（参见 YWHAB ; 601289 ） 和磷脂酶 C-γ（见 PLCG1; 172420 ）。Northern印迹分析检测到小鼠心脏、肝脏和睾丸中的表达最高，而肾脏、大脑和肺中的表达水平较低。

▼ 基因功能

Giovannone 等人使用酵母 2 杂交试验（2003）表明小鼠 Gigyf2 结合 Grb10（ 601523 ）。突变分析表明，这种相互作用需要 Gigyf2 的 GYF 结构域和 Grb10 中 3 个富含脯氨酸的区域中的至少 2 个。

Morita 等人使用远西方分析 HeLa 细胞提取物，然后进行免疫共沉淀和质谱分析（2012）发现 mRNA 帽结合蛋白 4EHP（EIF4E2; 605895 ） 与 GIGYF1（ 612064 ） 和 GIGYF2 相互作用。在 HEK293 细胞中，4EHP 优先与 GIGYF2 结合，两种蛋白相互稳定。Cap-bound 4EHP 也与 GIGYF2 相互作用。4EHP-GIGYF2 复合物抑制蛋白质合成，而 HeLa 细胞中任一蛋白质的敲低增加了蛋白质合成的速率。ZNF598（ 617508 ） 也通过与 GIGYF2 的相互作用与 4EHP-GIGYF2 复合物结合。预计 ZNF598 会将 4EHP-GIGYF2 复合物与 mRNA 联系起来。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Margolis 等人（1997）将 GIGYF2 基因定位到染色体 2q21.2。Hartz（2008）根据 GIGYF2 序列（GenBank AB014542 ） 与基因组序列（build 36.1） 的比对，将 GIGYF2 基因对应到染色体 2q37.1。

乔凡诺等人（2003）将小鼠 Gigyf2 基因对应到 1 号染色体。

森田等人（2012）指出 GIGYF2 基因对应到染色体 2q37.1。小鼠 Eif4e2 基因对应到染色体 1D1。

▼ 分子遗传学

Lautier 等人在 12 个患有帕金森病 11（PARK11; 607688 ）的无关意大利或法国家庭的受影响成员中（2008）鉴定了 GIGYF2 基因中的 7 个不同杂合突变（参见，例如，612003.0001 - 612003.0004）。

尼科尔斯等人（2009）没有发现Lautier 等人报告的 7 个 GIGYF2 变体中的 5 个（2008 年）在 96 名与 2q 染色体相关的 PD 先证者中或在 566 个多重 PD 家族的扩展样本中。在 2 个家族中发现了一个变体（N56S；612003.0001）并显示不完全外显率。另一种变体（N457T; 612003.0002 ） 被证明不与 1 个家族的疾病分离，这引发了对其致病性的怀疑。尼科尔斯等人（2009）得出结论，没有一致的证据表明 GIGYF2 基因的变异对 PD 有显着影响，并表明该基因座的另一个基因的变异解释了该疾病。

Zimprich 等人（2009）在 669 名 PD 患者中的 1 名和 1,051 名对照个体中的 1 名中发现了 N56S 变异。患有 PD 的患者有一个受影响的妹妹，她没有携带 N56S 变体。此外，在 1 名埃及血统的患者和 3 名欧洲血统的对照中发现了 N457T 变体，但在 50 名埃及对照中未发现。作者得出结论，这两种变异在 PD 的发病机制中都没有起主要作用。

谭等人（2009）在来自台湾和新加坡的 450 名帕金森病患者中的 7 名（1.6%） 中鉴定了 GIGYF2 基因中的 4 种不同杂合突变（参见例如 K421R；612003.0005 ）。在 400 名对照中未发现突变。一名患者有阳性家族史，但家族规模太小，无法进行分离分析。所有患者均具有典型的 PD 特征，平均发病年龄为 39 至 67 岁。Lautier 等人没有报告任何突变（2008）被发现。谭等人（2009）强调应谨慎解释他们的结果，并且应进行复制研究以确定变异是否确实具有致病性。

▼ 动物模型

乔凡诺等人（2009）报道 Gigyf2 -/- 小鼠的胚胎发育明显正常，但在出生后的前 2 天内死亡。Gigyf2 +/- 小鼠存活到成年，没有明显的代谢或生长缺陷。在 12-15 个月大时，Gigyf2 +/- 小鼠开始表现出运动功能障碍，表现为旋转水平杆上的平衡时间减少。这与脊髓前角运动神经元中神经变性和罕见的胞浆内路易体样包涵体的组织病理学证据有关。脑干和小脑有α-突触核蛋白（SNCA；163890）阳性神经炎斑块，但黑质无异常。Gigyf2 -/- 小鼠的原代培养胚胎成纤维细胞表现出降低的 IGF-I（IGF1; 147440）-刺激受体酪氨酸磷酸化和增强的 ERK1/2（见601795）磷酸化。乔凡诺等人（2009）提出 GIGYF2 在与年龄相关的神经退行性变和 IGF 通路信号传导中的重要作用。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 帕金森病 11，常染色体显性遗传，易感性
GIGYF2、ASN56SER
Lautier 等人在 4 个患有帕金森病 11（PARK11; 607688 ）的无关欧洲高加索家庭的受影响成员中（2008）鉴定了 GIGYF2 基因外显子 2 中的杂合 167A-G 转换，导致高度保守区域中的 asn56-to-ser（N56S） 取代。发病年龄为 41 至 73 岁。有 2 名未受影响的疾病携带者，表明不完全外显率。

尼科尔斯等人（2009 年）在 96 名家族性 PD 先证者中的 1 名中发现了杂合 N56S 取代，显示与染色体 2q 上的 PARK11 基因座有联系。从 566 个多重 PD 家族的扩展样本中，另一个先证者也发现了 N56S 替代。在 1 个家庭中，2 个 PD 姐妹分别在 58 岁和 63 岁发病，携带杂合突变。据报道，一名已故父母受到影响。在第二个家庭中，1 名 PD 患者携带该突变，另一名据报道患有 PD 但未进行检查的患者也携带该突变，而另外 2 名患有 PD 的家庭成员未携带该突变。因此，在第二个家族中，N56S 替代并没有与疾病完全分离。在 1,447 名对照中未发现 N56S 替代。尼科尔斯等人（2009）对 GIGYF2 基因突变作为 PD 病因的致病性提出了质疑。

Zimprich 等人（2009）在 669 名 PD 患者中的 1 名和 1,051 名对照个体中的 1 名中发现了 N56S 变异。患有 PD 的患者有一个受影响的妹妹，她没有携带 N56S 变体。作者得出结论，N56S 变异体在 PD 的发病机制中并不起主要作用。

.0002 帕金森病 11，常染色体显性遗传，易感性
GIGYF2，ASN457THR
在 3 个患有帕金森病 11（PARK11; 607688 ）的无关欧洲高加索家庭的受影响成员中， Lautier 等人（2008 年）在 GIGYF2 基因的外显子 11 中鉴定出杂合 1370A-C 颠换，导致高度保守区域中的 asn457 到 thr（N457T） 取代。发病年龄为 43 至 65 岁。

胸罩等人（2009）将此突变称为 ASN478THR（N478T）。Bras 等人在对来自葡萄牙和北美人群的 724 例病例和 911 例神经正常对照的 GIGYF2 基因进行了全面筛查（2009）在对照个体中发现了 3 个先前发表的突变，包括 N478T。作者认为 GIGYF2 的突变与这些人群中疾病的发展没有密切关系。

尼科尔斯等人（2009 年）提出的证据驳斥了 N457T 变体的致病性。1个家系中，81岁的未受累个体为置换杂合子，3个受累个体携带置换。虽然 N457T 在 1,447 名对照中未发现，但Nichols 等人（2009）得出的结论是，没有证据表明 N457T 是其家庭 PD 的原因。

Zimprich 等人（2009）发现在 669 名 PD 患者中的 1 名和 1,051 名对照中的 3 名中发现了 N457T 变体。埃及血统的患者，在 50 名埃及对照中未发现 N457T。作者得出结论，N457T 变异体在 PD 的发病机制中并不起主要作用。

.0003 帕金森病 11，常染色体显性遗传，易感性
GIGYF2、ASP606GLU
在患有帕金森病 11（PARK11; 607688 ）的法国母子中， Lautier 等人（2008 年）在 GIGYF2 基因的外显子 14 中发现了一个杂合的 1818C-G 颠换，导致一个高度保守的区域发生 asp606 到 glu（D606E） 的替换。发病年龄分别为 83 岁和 42 岁。据报道，一名已故的姨妈受到了影响。

.0004 帕金森病 11，常染色体显性遗传，易感性
GIGYF2，ILE278VAL
在一对患有帕金森病 11（PARK11; 607688 ） 的意大利父女中，Lautier 等人（2008）在 GIGYF2 基因的第 8 外显子中发现了一个杂合的 832A-G 转换，导致高度保守区域中的 ile278 到 val（I278V） 取代。发病年龄分别为 66 岁和 33 岁。女儿在 33 岁时发病，还从她的母亲那里遗传了 LRRK2 基因（ 609007 ） 的致病突变，她的母亲也患有 PD。劳蒂尔等人（2008 年）假设 2 种突变的叠加效应。

.0005 帕金森病 11，常染色体显性遗传，易感性
GIGYF2, LYS421ARG
在来自台湾和新加坡的 450 名无关帕金森病（PARK11; 607688 ） 患者中，有 4 名（0.9%）， Tan 等人（2009）鉴定了 GIGYF2 基因外显子 10 中的杂合 1262A-G 转换，导致保守残基中的 lys421-to-arg（K421R） 取代。在 400 名种族匹配的对照中未发现该突变。谭等人（2009）强调，应谨慎解释结果，并且应进行复制研究以确定该变异是否确实具有致病性。