渗出性玻璃体视网膜病变 4; 低密度脂蛋白受体相关蛋白 5

低密度脂蛋白受体（LDLR） 家族的成员是在受体介导的内吞过程中结合和内化配体的细胞表面蛋白。为了在 11q13 中鉴定 I 型糖尿病 IDDM4（ 600319 ） 基因座的候选基因，Hey 等人（1998）构建了该区域的大约 200-kb 粘粒和 BAC 重叠群。通过 DNA 测序和搜索序列数据库，他们确定了 LDLR 家族的一个新成员，他们将其命名为 LDLR 相关蛋白 5（LRP5）。LRP5 cDNA 编码一个推导的 1,615 个氨基酸的蛋白质，其中包含 LDLR 家族特征的保守模块，包括推定的信号肽、4 个表皮生长因子（EGF） 重复与相关的间隔结构域、3 个 LDLR 重复、单个跨膜结构域、和一个细胞质结构域。LRP5 的胞外结构域包含 6 个潜在的 N-连接糖基化位点。在已知的家族成员中，LRP5 与 LRP1 的关系最密切（107770）。然而，与其他 LDLR 家族成员相比，LRP5 具有独特的 EGF 和 LDLR 重复结构，并且可能代表该家族中的一个新类别。Northern印迹分析在多种人体组织中检测到大约5.1-5.6-kb的LRP5 mRNA，在肝脏中表达水平最高。

嘿等人（1998）克隆了小鼠 LRP5 cDNA，发现推断的蛋白质与人类 LRP5 有 94% 的相同性。Kato 等人在 Lrp5 敲除小鼠中使用免疫组织化学（2002）确定 Lrp5 在骨内膜和骨小梁表面的成骨细胞中表达。

孤立地，董等人（1998）从人类成骨细胞 cDNA 文库中分离出 LRP5 cDNA。作者指定编码的蛋白质 LR3 以反映其 3 个配体结合结构域。各种人类成人和胎儿组织的斑点印迹分析在主动脉中检测到最高的 LR3 表达，而 Northern 印迹分析在除大脑外的所有人体组织中检测到 5.4-kb LR3 信息。董等人（1998）证明用 LRP5 转染的小鼠 NIH 3T3 细胞显示细胞增殖增加。

Little等人对大鼠胫骨的原位研究（2002）显示 LRP5 在参与重塑的骨骼区域中表达。Northern印迹分析显示LRP5在人类骨组织以及许多其他组织中转录。

克诺森等人（2014）发现 LRP5 基因在肝组织中大量表达，特别是在胆管内衬的上皮细胞中。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交（FISH），Hey 等人（1998）将含有 Lrp5 基因的小鼠 BAC 克隆定位到 19 号染色体，显示与人类 11q13 的同线性同源性。陈等人（1999）通过 FISH 将人类 LRP5 基因定位到 11q13.4，并通过辐射杂交作图在标记 D11S24270 和 D11S1975 之间进行定位。他们通过 FISH 将小鼠 Lrp5 基因定位到 19B 号染色体上。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，龚等人（2001）确定 LRP5 基因包含 23 个编码外显子并且跨越超过 100 kb。特威尔斯等人（2001）确定 LRP5 基因跨越 160 kb。

▼ 基因功能

龚等人（2001）证明了成骨细胞原位表达 LRP5，并表明 LRP5 可以通过经典途径在体外转导 Wnt 信号传导。他们进一步表明，Lrp5 的突变分泌形式可以减少小鼠颅骨外植体培养物中的骨厚度。这些数据表明，通过 LRP5 介导的 Wnt 介导的信号传导会影响生长过程中的骨积累，并且对于建立峰值骨量很重要。

毛等人（2001）将轴蛋白（ 603816 ） 鉴定为与 LRP5 的细胞内结构域相互作用的蛋白质。LRP5 在成纤维细胞中表达时，自身对经典 Wnt 信号通路没有影响，但与 Wnt 协同作用。相比之下，缺乏细胞外结构域的 LRP5 突变体作为组成型活性形式发挥作用，结合轴蛋白并通过破坏轴蛋白和稳定 β-连环蛋白（ 116806 ） 诱导 LEF1（ 153245 ） 激活）。Wnt的加入导致axin易位至膜并增强axin和LRP5之间的相互作用。此外，发现参与与轴蛋白相互作用的 LRP5 序列是 LEF1 激活所必需的。作者得出结论，axin与LRP5的结合是Wnt信号转导通路的重要组成部分。LRP5 还作为另一种发育蛋白 Dickkopf（DKK1; 605189 ） 对 Wnt 信号传导的抑制作用的靶标。

塞门诺夫等人（2005）发现人类 SOST（ 605740 ） 通过与 Wnt 辅助受体 Lrp5 和 Lrp6（ 603507 ） 的细胞外结构域结合并破坏 Wnt 诱导的卷曲（参见603408）-Lrp 复合物形成来拮抗非洲爪蟾胚胎和哺乳动物细胞中的 Wnt 信号传导。

▼ 分子遗传学

特威尔斯等人（2003 年）在一个 269-kb 的区域内鉴定了 95 个 SNP，这些区域包含 LRP5 及其 3 个侧翼基因，位于几个欧洲白人家族中。他们发现整个 LRP5 的重组水平很高，包括从内含子 1 到内含子 7 的热点区域，其中有 109 个重组子/Mb（4,882 个减数分裂），而侧翼区域为 14.6 个重组子/Mb。

骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征

龚等人（2001）表明 LRP5 影响生长过程中骨量的增加，并确定了 LRP5 基因中的突变（例如，603506.0001）导致常染色体隐性遗传性骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG；259770）。他们发现，与年龄和性别匹配的对照相比，突变 LRP5 基因的专性携带者的骨量减少。

艾等人（2005）对 37 名疑似患有 OPPG 的先证者的 LRP5 编码外显子进行了测序，其依据是同时发生了严重的先天性或儿童期发病的视力障碍与青年期识别的骨脆性或骨质疏松症。他们在26名先证者中发现了2个假定的突变等位基因，在4名先证者中仅发现了1个突变等位基因，在7名先证者中未发现突变等位基因。为了寻找双基因遗传，他们对编码功能相关受体 LRP6（ 603507 ）、LRP5 辅助受体 FZD4（ 604579 ） 和 LRP5 配体 norrin（NDP; 300658 ） 的基因进行了测序），在具有 1 个突变等位基因的 4 名先证者中，为了寻找位点异质性，他们对 7 名没有突变的先证者中的 FZD4 和 NDP 进行了测序；没有发现额外的突变。他们比较了有和没有 LRP5 突变的先证者的临床特征，发现骨骼疾病的严重程度、认知障碍的患病率或血缘家族史没有差异。然而，没有可检测到突变的 7 名先证者中有 4 名的眼部病理学与之前描述的 OPPG 病理学不同。由于许多 LRP5 突变是错义变化，因此区分致病突变和良性变异Ai 等人（2005）测量了野生型和突变型 LRP5 转导 Wnt 的能力（见164820） 和 Norrin 离体信号。与野生型突变相比，测试的 7 种 OPPG 突变中的每一种都减少了信号转导。这些结果表明，早期双侧玻璃体视网膜眼部病变与骨骼脆弱性是 LRP5 突变的强预测因子，并且 LRP5 突变通过损害 WNT 和 Norrin 信号转导导致 OPPG。

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（见 EVR1；133780）是一种遗传性视网膜血管发育障碍（Benson，1995）。EVR1 是由染色体 11q14.2 上的 FZD4 基因（ 604579 ） 突变引起的，并且已在许多相关家族中得到证实。染色体 11q13.4 上的 LRP5 基因被怀疑为 FEVR 的候选基因，因为眼睛参与某些疾病，特别是由 LRP5 突变引起的 OPPG。在具有常染色体显性 EVR4（ 601813 ）的 6 个不同家族的受影响成员中， Toomes 等人（2004）鉴定了 LRP5 基因中的 6 个不同杂合突变（参见，例如，603506.0020 - 603506.0021）。

焦等人（2004）研究了 3 个欧洲血统的近亲家庭，其中多个个体被诊断为常染色体隐性遗传 FEVR。LRP5 的测序显示，在所有 3 个家族中，LRP5 突变的纯合性：R570Q（ 603506.0022 ）、R752G（ 603506.0023 ） 和 E1367K（ 603506.0024 ）。因此，LRP5 基因的突变可导致常染色体隐性和常染色体显性 FEVR。

秦等人（2005）在日本的 FEVR 患者中发现了 LRP5 基因中的 9 个新突变（参见，例如，603506.0025 - 602506.0028 ）。4个家族呈常染色体显性遗传，2个家族呈常染色体隐性遗传。发现一个家族在同一条染色体上存在LRP5基因杂合突变（ 603506.0026）和FZD4基因杂合突变（604579.0003 ）。秦等人（2005）还发现 LRP5 基因突变的患者骨密度降低，这表明这是 EVR4 患者的共同特征。秦等人（2005）提出OPPG和EVR4是具有眼部和骨骼表现的单一表型谱的一部分。

使用标准的基于 PCR 的测序，Narumi 等人（2010）分析了 4 名具有 OPPG 典型骨骼和眼部特征的日本男性患者的 LRP5 基因，并确定了其中 3 名患者的 1 个无义突变和 4 个错义突变的复合杂合性（ 603506.0025和603506.0029 - 603506.0032 ）。在第四位患者中，他们通过测序仅确定了剪接位点突变（603506.0033）的杂合性；然而，使用定制设计的寡核苷酸平铺阵列 CGH，靶向含有 LRP5 的 600-kb 基因组区域，Narumi 等人（2010）在患者的第二个等位基因上 发现了 LRP5 基因（ 603506.0034 ） 内的 7.2-kb 微缺失。

与骨密度变化的关联

小等人（2002）确定了 LRP5 基因（G171V; 603506.0013 ） 中的 gly171-to-val 突变，导致常染色体显性高骨量性状（见601884 ）。博伊登等人（2002）在与方颌和腭环相关的常染色体显性高骨密度家族中发现了相同的 LRP5 突变。

范韦森贝克等人（2003）对 10 个家庭或孤立的患有各种骨密度增加的患者的 LRP5 基因进行了突变分析，包括骨内膜肥厚（ 144750 ）、van Buchem 病（ 607636 ） 和 I 型骨硬化症。 LRP5 基因的直接测序揭示了 19 个序列变体，其中 13 个被证实为多态性，其余 6 个新的错义突变被认为可能导致疾病（见603506.0014 - 603506.0018）。像 G171V 突变（G171V；603506.0013），导致高骨量表型，所有突变都位于基因的氨基末端部分，在第一个表皮生长因子样结构域之前。这些结果表明，尽管可以做出不同的诊断，但骨密度增加的情况主要影响长骨和颅骨的皮质，这通常是由 LRP5 基因的突变引起的。

法拉利等人（2004）检验了 LRP5 基因多态性有助于一般人群骨量测定的假设。在对 889 名健康白人的横断面研究中，他们发现外显子 9 中的错义替换与腰椎骨矿物质含量、骨面积和身高显着相关。这种关联主要在成年男性中观察到，其中 LRP5 多态性占性状变异的不到 15%。单倍型分析表明，该区域内的其他遗传变异可能有助于确定骨量和大小。在一项关于青春期前儿童脊椎骨量和大小增加 1 年的研究中，他们发现男性存在显着关联，而女性则没有。

水口等人（2004）对 481 名健康的日本女性进行了骨矿物质密度（BMD） 与 9 个候选基因之间的关联研究。他们发现只有 LRP5 与 BMD 显着相关。对 126 名骨质疏松症女性（见166710 ）和 131 名正常对照的随访病例对照研究显示，LRP5 2220C-T SNP（ 603506.0019 ） 的等位基因频率存在显着差异（p = 0.009）。作者认为，LRP5 是 BMD 的决定因素，会增加骨质疏松症的风险。

与肥胖的关系

郭等人（2006）对来自 405 个核心家族的 1,873 名白种人个体进行了 SNP 和 LRP5 基因单倍型的基因分型，发现 SNP4 的共同等位基因 A（ rs4988300 ） 和 SNP6 的次要等位基因 G（ rs634008 ） 与肥胖和体重指数显着相关（体重指数）。在块 2（内含子 1）中的常见单倍型 AGGG 与肥胖、BMI 和脂肪量之间也观察到显着关联（分别为 p 小于 0.001、p 小于 0.001 和 p = 0.003）。郭等人（2006）得出结论，LRP5 基因的内含子变体与肥胖显着相关。

多囊肝病 4 伴或不伴肾囊肿

Cnossen 等人在来自 4 个无关多囊肝病家族的受累个体中 - 4 有或没有肾囊肿（PCLD4; 617875 ）（2014）在 LRP5 基因（ 603506.0035 - 603506.0038 ） 中发现了 4 个不同的杂合错义突变）。两个突变影响细胞外结构域，两个突变影响细胞内结构域。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过Sanger测序确认；其他 3 个突变是通过对 150 名患有囊性肝病的先证者组成的队列中的 LRP5 基因直接测序而发现的。突变与家族中的疾病分离，有一些证据表明年龄依赖性不完全外显率。2 个变体的体外功能表达研究表明，它们导致响应于 Wnt3a（ 606359 ） 的 WNT（参见例如164820 ）信号激活减少） 与野生型相比，以及该途径中某些靶基因的表达改变。携带突变的患者均无其他 LRP5 相关疾病临床特征的证据，包括骨密度或眼部异常。

▼ 基因型/表型相关性

Qin et al.使用基于 norrin 的报告基因分析来分析导致 FEVR 的突变的影响（2008）证明 FZD4 中的无义突变完全消除了信号活性，而 FZD4 和 LRP5 中的错义突变导致中等水平的降低，两个基因中的双重错义突变导致活性严重降低，与临床表型大致相关。然而，Norrin 突变体对信号转导表现出不同的影响，并且未观察到与临床表型的相关性。norrin 突变体也显示出受损的细胞表面结合。秦等人（2008）得出的结论是，norrin 信号传导参与 FEVR 发病机制，但表明在受体/配体结合水平存在未知的平行途径，这可以通过缺乏明确的基因型/表型相关性的中度和可变信号减少来证明。

▼ 动物模型

加藤等人（2002）产生了具有靶向破坏 Lrp5 的小鼠，并表明它们产生了低骨量表型。体内和体外分析表明，该表型在出生后变得明显，并证明它是继发于成骨细胞增殖和功能降低的 Cbfa1（ 600211 ） 非依赖性方式。由于巨噬细胞诱导的内皮细胞凋亡失败，小鼠还表现出持续的胚胎眼血管化。DNA 共转染和共免疫沉淀实验表明 Lrp5 直接与 Wnt 蛋白结合。RT-PCR 实验表明，Wnt 信号通路中蛋白质的表达受 Lrp5 破坏的影响。Lrp5 缺陷小鼠表型的表型反映了人类骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征。

克莱门特-拉克鲁瓦等人（2005）发现锂在 Lrp5 -/- 小鼠中将骨代谢和骨量恢复到接近野生型水平。锂激活了 Lrp5 -/- 小鼠颅骨成骨细胞中的典型 Wnt 信号传导，锂处理的小鼠体内骨髓细胞中 Wnt 反应基因的表达增加。克莱门特-拉克鲁瓦等人（2005）得出结论，锂增强骨合成代谢，至少部分是通过激活 LRP5 下游的 Wnt 信号通路。

LRP5 在骨骼生长和眼睛发育中起着至关重要的作用。藤野等人（2003）表明 LRP5 也是正常胆固醇和葡萄糖代谢所必需的。缺乏 Lrp5 的小鼠在喂食高脂肪饮食时表现出血浆胆固醇水平升高，因为肝内乳糜微粒残余物的清除率降低。此外，当喂食正常饮食时，Lrp5 缺陷小鼠的葡萄糖耐量明显受损。实验表明，Wnt/LRP5 信号传导有助于胰岛中葡萄糖诱导的胰岛素分泌。

为了研究脂蛋白代谢，Magoori 等人（2003）产生了缺乏载脂蛋白 E（apoE; 107741 ） 和 Lrp5 的小鼠。在正常饮食下，4 个月大的双基因敲除小鼠的血浆胆固醇水平比单独 apoE 缺乏观察到的水平高 60%。单独的 LRP5 缺乏对血浆胆固醇水平没有显着影响。分析表明，双基因敲除小鼠的极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）组分显着增加。6个月大的双敲除小鼠的动脉粥样硬化病变严重，内弹力层破坏。

亚达夫等人（2008）确定了 Tph1（ 191060 ），它编码血清素合成中的限速酶，是 Lrp5 -/- 小鼠中最高度过表达的基因。Tph1 表达也在 Lrp5 -/- 十二指肠细胞（其主要表达部位）中升高。降低血清素血液水平使 Lrp5 -/- 小鼠的骨形成和骨量正常化，并且肠道特异性 Lrp5 失活以不依赖 β-连环蛋白的方式减少了骨形成。此外，Lrp5 的肠道特异性激活或 Tph1 的失活增加了小鼠的骨量并防止了卵巢切除术引起的骨丢失。亚达夫等人（2008）表明，血清素通过结合其受体 Htr1b（ 182131 ） 来确定骨形成的程度。）, 对成骨细胞和通过抑制 Creb（参见123810 ） 介导的细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461 ） 表达来限制成骨细胞增殖。亚达夫等人（2008）得出结论，LRP5 通过抑制血清素的产生来抑制骨形成。

崔等人（2011）产生的小鼠具有骨细胞特异性表达的诱导型 Lrp5 突变，这些突变会导致高骨量（G171V，603506.0013；A214V，603506.0017），并观察到与野生型相比，突变小鼠的骨量、骨强度和骨形成率增加。与野生型相比，截断 Lrp5 突变的类似研究导致突变小鼠的骨量减少；然而，肠道中 Lrp5 的失活对骨量没有显着影响。此外，在形成四肢骨骼的细胞中诱导 Lrp5 突变，而不是在形成轴向骨骼的细胞中，导致四肢的骨骼特性发生变化，而不是脊柱。崔等人（2011）得出的结论是，他们的研究结果支持了一种机制，其中 Lrp5 通过骨细胞中的经典 Wnt 途径发挥作用来调节骨量，而不是通过其他组织间接调节骨量。

▼ 等位基因变体（ 38个精选示例）：

.0001 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、TRP10TER
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001 年）在 LRP5 基因的第 29 位核苷酸处发现了纯合 G 到 A 的转变，导致 trp10 到 ter（W10X） 突变。

.0002 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5, ARG428TER
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）在 LRP5 基因的第 1282 位核苷酸处发现了一个纯合的 C 到 T 转换，导致 arg428 到 ter（R428X） 突变。

.0003 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5，1-BP DEL，1467G
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）鉴定了 LRP5 基因第 1467 位核苷酸处的 G 纯合缺失。这种突变在 asp490（D490） 之后产生了移码。

.0004 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、ASP718TER
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001 年）在 LRP5 基因的核苷酸 2150 处鉴定了 T 的纯合插入。该突变在 asp718（D718X） 处产生了一个终止密码子。

.0005 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、GLN853TER
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）鉴定了 LRP5 基因第 2557 位核苷酸处的纯合 C 到 T 转换，导致 gln853 到 ter（Q853X） 无义突变。

.0006 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、1-BP DEL、3804A
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）鉴定了 LRP5 基因第 3804 位核苷酸处的 A 纯合缺失。这种突变在 glu1270（E1270） 之后产生了移码。

.0007 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、ARG494GLN
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）鉴定了 LRP5 基因第 1481 位核苷酸的纯合 G 到 A 转变，导致 arg494 到 gln（R494Q） 突变。

.0008 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、ARG570TRP
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）鉴定了 LRP5 基因第 1708 位核苷酸处的纯合 C 到 T 转换，导致 arg570 到 trp（R570W） 突变。

.0009 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、VAL667MET
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001 年）在 LRP5 基因的 1999 位核苷酸处发现了纯合 G 到 A 的转变，导致 val667-to-met（V667M） 突变。

.0010 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、GLU485TER
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）在 LRP5 基因的第 1453 位核苷酸处发现了一个 G 到 T 的颠换，导致了一个 glu485 到 ter（E485X） 突变。

.0011 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、TRP734TER
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）确定了 LRP5 基因第 2202 位核苷酸的 G 到 A 转变，导致 trp734 到 ter（W734X） 突变。

.0012 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5，1-BP DEL，2305G
在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ） 的患者中，Gong 等人（2001）确定了 LRP5 基因第 2305 位核苷酸的 G 缺失。这种突变在 asp769（D769） 之后产生了移码。

.0013 高骨量
LRP5、GLY171VAL
在一个骨量高的家庭中（见601884），Little 等人（2002）鉴定了 LRP5 基因外显子 3 中的杂合 G 到 T 颠换，导致 LRP5 蛋白的预测 β 螺旋桨模块中的 gly171 到 val（G171V） 变化。在来自 275 名骨密度正常的个体或来自 643 名随机选择的种族多样化个体的 DNA 中未发现这种变化。

博伊登等人（2002 年）在一个具有高骨密度、宽而深的下颌骨和腭环的亲属中发现了 G171V 突变。该家族的受影响成员的血清钙和磷酸盐水平正常，血清甲状旁腺激素和维生素 D 代谢物水平正常，血清酸性磷酸酶水平正常。血清骨钙素是骨形成的标志物，显着升高。受影响的家庭成员没有颅神经脉冲。他们没有症状，但注意到游泳时难以漂浮。

.0014 骨质疏松症，常染色体显性遗传 1
LRP5、GLY171ARG
范韦森贝克等人（2003）发现 LRP5 基因外显子 3 中的 511G-C 颠换，导致 gly171-to-arg（G171R） 突变，在先前描述的比利时家族（F族）中，其中至少 3 名成员被诊断为常染色体显性遗传I 型骨硬化症（OPTA1; 607634 ）。父亲患有严重的头痛，X 光片显示头骨非常致密。他的女儿颅底非常致密，椎骨和长骨皮质增厚，发育正常。他的儿子有密集的骨头，主要是头骨。参与该突变的密码子与Little 等人在其他 2 个家族中描述的功能获得性 gly171-to-val 突变（G171V; 603506.0013 ） 中的密码子相同（2002）和博伊登等人（2002 年）。这两个家族的表型不同；Little等人描述的家庭（2002）除了非常致密的骨骼外没有其他特征，而其他亲属的患者也患有宽而深的下颌骨和腭环。比利时家族的临床和放射学特征与Little 等人描述的家族相似（2002），因为他们没有遭受扩大的下颌骨或腭环。

.0015 内膜骨质增生，常染色体显性遗传
骨质疏松症，常染色体显性遗传 1，包括
LRP5, ALA242THR
范韦森贝克等人（2003）描述了 LRP5 基因的外显子 4 中的 724G-A 转换，导致 ala242 到 thr（A242T） 突变，在来自俄勒冈州波特兰的 2 个先前描述的家族（亲属 A 和 B）中（Beals，1976 年；Beals 等人，2001 年）其中成员患有常染色体显性遗传性骨内膜肥厚症（144750）。该病症的特征是长骨皮质增厚，外形没有改变，并且骨骼对骨折具有显着的抵抗力。骨骼在童年时期是正常的；受影响的患者身高、比例、智力和寿命均正常。面部变态发生在青春期，前额变平，下颌变长，角变小。Torus palatinus 在硬腭中发育，这可能导致咬合不正或牙齿脱落。临床和影像学特征与Boyden 等人描述的同类相似（2002），其中一个 gly171-to-val 突变（G171V; 603506.0013） 被识别。A242T 突变也存在于先前描述的撒丁岛家族（亲属 D；Scopelliti 等人，1999 年），其中至少 5 名成员患有颅骨骨硬化和下颌骨增大。该突变也存在于一个法国家庭中，其中受影响的先证者和他的兄弟患有常染色体显性遗传性 I 型骨硬化症（OPTA1; 607634 ）、颌骨骨髓炎和由于小耳道导致的听力问题。X 线片显示小梁骨和皮质骨弥漫性骨硬化，颅骨骨硬化伴颅穹窿扩大。

.0016 内膜骨质增生，常染色体显性遗传
LRP5, ALA214THR
来自俄勒冈州波特兰的一个家庭（C 族）患有常染色体显性遗传性骨内膜肥厚（144750），最初由Beals 等人描述（2001），范韦森贝克等人（2003）在 LRP5 基因的外显子 3 中发现了 640G-A 转换，导致 ala214 到 thr（A214T） 突变。在另一个家族（E族）中发现了涉及相同密码子的不同突变（A214V；603506.0017），该家族被诊断为具有相似的骨密度增加表型。

.0017 内膜骨质增生，常染色体显性遗传
LRP5, ALA214VAL
范韦森贝克等人（2003）确定了 LRP5 基因的外显子 3 中的 641C-T 转换，导致 ala214 到 val（A214V） 突变，在先前描述的英国血统家族（亲属 E；Renton 等人，2002）中骨内膜肥厚（ 144750 ），据报道为常染色体显性遗传性骨硬化症，表现为下颌骨增大（存在于 20 岁的先证者及其父亲身上）、前角增加和皮质骨增厚。在父亲身上，没有其他临床症状，头骨的放射学外观在正常范围内。

.0018 骨质疏松症，常染色体显性遗传 1
LRP5、THR253ILE
范韦森贝克等人（2003）确定了 LRP5 基因外显子 4 中的 758C-T 转换，导致 thr253 到 ile（T253I） 取代，在 2 个先前描述的并且可能不相关的丹麦家庭（亲属 I 和 J；Van Hul 等。 , 2002 ） 诊断为常染色体显性遗传性骨硬化症 I 型（OPTA1; 607634 ）。在来自丹麦同一个县的两个家庭中，受影响的成员都表现出广泛的骨硬化，在颅穹窿中最明显，与骨折率增加无关。

.0019 骨矿物质密度定量性状基因座 1
LRP5, 2220C-T
在成年日本女性中，Mizuguchi 等人（2004）发现 LRP5 基因外显子 10 中 2220C-T 多态性的 T 等位基因与低骨矿物质密度（BMND1; 601884 ） 之间存在关联。一项对 126 名骨质疏松症女性（见166710）和 131 名正常对照的病例对照研究显示，2220C-T SNP 的等位基因频率存在显着差异（p = 0.009）。作者认为，LRP5 是 BMD 的决定因素，会增加骨质疏松症的风险。

.0020 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体显性遗传
LRP5、IVS21DS、TG、+2
Price 等人报道的常染色体显性渗出性玻璃体视网膜病变（EVR4; 601813 ）家族的受影响成员（1996），Toomes 等人（2004）确定了 LRP5 基因内含子 21 的第二个核苷酸的杂合取代，将 GT 剪接供体位点更改为 GG（4488+2T-G）。预计该突变会导致外显子 21 的缺失，导致 1449 密码子的移码，在 52 个不正确的氨基酸后出现过早的终止密码子。

.0021 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体显性遗传
LRP5，1-BP INS，4119C
在患有常染色体显性渗出性玻璃体视网膜病变（EVR4; 601813 ）的美国家庭的受影响成员中， Toomes 等人（2004 年）在 LRP5 基因 4119insC 的外显子 20 中发现了一个杂合的 1-bp 插入，导致在 1374 密码子处发生移码，在 175 个不正确的氨基酸后出现过早的终止密码子。两名无症状成员携带突变，但未通过荧光素血管造影检查以排除非常轻微的表型。

.0022 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体隐性遗传
LRP5, ARG570GLN
在de Crecchio 等人报道的一个家庭中（1998），焦等人（2004）发现患有渗出性玻璃体视网膜病变（EVR4; 601813 ） 的姐妹在 LRP5 基因的 8 个中携带纯合 1757G-A 转换，导致 arg570-to-gln（R570Q） 氨基酸取代。姐妹们在 5 岁和 7 岁时被诊断出来，并表现出典型的 FEVR 体征。他们需要多种手术，包括光凝术、冷冻固定术和玻璃体切除术。他们在 29 岁和 31 岁时没有表现出全身性疾病的迹象，包括骨折。

.0023 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体隐性遗传
LRP5、ARG752GLY
在Shastry 和 Trese（1997）报道的常染色体隐性渗出性玻璃体视网膜病变（EVR4; 601813 ）家族的受影响成员中，Jiao 等人（2004）鉴定了 LRP5 基因外显子 10 中的纯合 2302C-G 颠换，导致蛋白质的第三个 YWTD 结构域中出现 arg752 到甘氨酸（R752G） 氨基酸变化。两个受影响的姐妹还有一个受影响的叔叔；这3名受影响的人是近亲结婚的后代。两姐妹在 3 岁时被诊断出，当时她们表现出典型的 FEVR 体征，包括大的视网膜皱襞、外周牵引和渗出物，以及赤道附近的无血管分界线和玻璃体脱离。

.0024 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体隐性遗传
LRP5、GLU1367LYS
在de Crecchio 等人报告的患有家族性渗出性视网膜病变（EVR4; 601813 ）的兄弟姐妹中（1998），焦等人（2004）在 LRP5 基因的外显子 19 中发现了一个纯合的 414G-A 转换，导致 glu1367 到赖氨酸（E1367K） 的氨基酸变化。兄弟姐妹分别在 6 岁和 8 岁时被诊断出患有视网膜脱离，并且还表现出其他典型的 FEVR 体征。他们分别在 12 岁和 10 岁时没有表现出全身症状，例如骨折或外伤。已知没有其他家庭成员受到影响。

.0025 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体显性遗传
骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征，包括在内
LRP5、LEU145PHE
在 3 名患有渗出性玻璃体视网膜病变 4（EVR4; 601813 ） 的日本同胞中，Qin 等人（2005）确定了 LRP5 基因外显子 2 中的杂合 433C-T 转换，导致蛋白质 β-螺旋桨结构中的保守残基中的 leu145 到 phe（L145F） 取代。母亲也携带该突变，有轻微的视网膜无血管化，骨矿物质密度显着降低（z 评分为 -2.5）。

在一名 23 岁的日本男性中，由于骨质减少（OPPG；259770）患有假性胶质瘤和多处骨折，Narumi 等人（2010）确定了 L145F 突变的复合杂合性和 LRP5 基因中的 1655T-C 转换，导致 thr552-to-met（T552M; 603506.0029） 在第二个 YWTD-EGF 样结构域中的高度保守残基处进行替换。该患者智力正常，左眼有小眼症和视网膜脱离，右眼原发性玻璃体持续增生。射线照相显示所有椎骨骨质减少、脊柱后侧凸和颈椎病；由于多处压缩性骨折，他在 11 岁时依赖轮椅。他未受影响的母亲是 L145F 杂合子；他的父亲无法获得 DNA。在 100 名对照中均未发现任何突变。

.0026 渗出性玻璃体视网膜病变 4，DIGENIC
LRP5，ARG444CYS
在一个患有渗出性玻璃体视网膜病变 4（EVR4; 601813 ）的日本家庭的受影响成员中， Qin 等人（2005）鉴定了 LRP5 基因外显子 6 中的杂合 1330C-T 转换，导致蛋白质的 β-螺旋桨结构中的一个保守残基中的 arg444-to-cys（R444C） 取代。该家族的受影响成员在 FZD4 基因中也有杂合突变（R417Q；604579.0003；Kondo 等人，2003）。2 个突变在家族中共同分离，表明两个突变位于与双基因遗传一致的相同染色体上。与仅具有 FZD4 R417Q 突变的家族相比，该家族的眼表型往往更严重（Kondo 等，2003）。此外，具有两种突变的家庭中的先证者骨量降低（z 评分为-2.1），而单独携带 FZD4 突变的先证者骨密度正常。秦等人（2005）得出结论，这 2 个突变在该家族中显示出协同有害作用。

.0027 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体隐性遗传
LRP5, GLY610ARG
在一名患有渗出性玻璃体视网膜病变 4（EVR4; 601813 ） 的日本女孩中，Qin 等人（2005）确定了 LRP5 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1828G-A 转换，导致 gly610 到 arg（G610R） 取代，以及 10-bp 缺失（del803-812; 603506.0028 ）外显子 4。每个亲本对于 1 个突变都是杂合的。尽管父母双方都没有眼表型，但都显示出骨矿物质密度降低。

.0028 渗出性玻璃体视网膜病变 4，常染色体隐性遗传
LRP5、10-BP DEL、NT803
讨论在患有渗出性玻璃体视网膜病变 4（EVR4; 601813 ）的患者中以复合杂合状态发现的 LRP5 基因（del803-812） 中的 10 bp 缺失，Qin 等人（2005），见603506.0027。

.0029 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、THR552MET
Narumi 等人讨论了 LRP5 基因中的 thr552-to-met（T552M） 突变，该突变在患有假性胶质瘤和因骨质减少导致的多处骨折（OPPG; 259770 ）的患者中处于复合杂合状态（2010），见603506.0025。

.0030 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、PRO382LEU
在一名 18 岁的日本男性和一名 10 岁的日本男孩中，患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ），Narumi 等人（2010）确定了 LRP5 基因中 1145C-T 转换的复合杂合性，导致在第二个 YWTD-EGF 样结构域的高度保守残基处发生 pro382-to-leu（P382L） 取代，以及另一个 LRP5 突变。这位 18 岁的孩子还进行了 731C-T 转换，导致第一个 YWTD-EGF 样结构域中高度保守的残基发生 thr244-to-met（T244M; 603506.0031 ） 取代；10 岁的孩子进行了 4600C-T 过渡，导致 arg1534 到 ter（R1534X；603506.0032） 细胞质结构域中的取代。在这两个家庭中，未受影响的父母都是其中 1 个突变的杂合子，在 100 个对照中没有发现任何突变。除了他们的眼睛和骨骼发现外，两名患者都有中度智力低下。鸣海等人（2010）指出，T244M 和 R1534X 突变先前已由Ai 等人在 OPPG 患者中报道过（2005）和龚等人（2001），分别。

.0031 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5，THR244MET
Narumi 等人讨论了在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ）的患者中以复合杂合状态发现的 LRP5 基因中的 thr244-to-met（T244M） 突变（2010），见603506.0030。

.0032 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5, ARG1534TER
用于讨论在患有骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ）的患者中以复合杂合状态发现的 LRP5 基因中的 arg1534-to-ter（R1534X） 突变，Narumi 等人（2010），见603506.0030。

.0033 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5，IVS7，GA，+1
在一名 7 岁的日本男孩患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ），Narumi 等人（2010）确定了内含子 7 中剪接位点转换（1584+1G-A） 和包含外显子 22 和 23 的 7.2-kb 微缺失的复合杂合性（ 603506.0034） LRP5 基因。未受影响的父母每个都是杂合子的 1 个突变，在 100 个对照中均未发现。突变 RT-PCR 片段的测序表明剪接位点突变导致在天然外显子/内含子连接下游 63-bp 处使用神秘的剪接供体位点，预计会在 glu528（E528_V529ins21） 之后添加额外的 21 个氨基酸而没有终止密码子。使用定制设计的寡核苷酸平铺阵列 CGH 发现了 7.2-kb 微缺失，该 CGH 靶向含有 LRP5 的 600-kb 基因组区域；鸣海等人（2010）指出，这是基于 aCGH 的分析确定的最小缺失之一。

.0034 骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征
LRP5、7.2 KB DEL、外显子 22-23
用于讨论包含 LRP5 基因外显子 22 和 23 的 7.2-kb 微缺失，该微缺失在患有骨质疏松症 - 假神经胶质瘤综合征（OPPG; 259770 ）的患者中以复合杂合状态发现，由Narumi 等人（2010），见603506.0033。

.0035 多囊性肝病 4 伴或不伴肾囊肿
LRP5、ARG1188TRP
Cnossen 等人在 19 名来自多代荷兰多囊肝病家庭的 19 名受累个体中患有多囊性肝病 4 伴或不伴肾囊肿（PCLD4; 617875 ）（2014）鉴定了 LRP5 基因中的杂合 c.3562C-T 转换，导致在细胞外结构域中高度保守的残基处发生 arg1188 到 trp（R1188W） 取代，预计该残基会破坏β-螺旋桨结构域。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 1000 Genomes Project 或 Exome Sequencing Project 数据库或 2,300 个内部对照中没有发现它。连锁分析也证实了这一发现。有一些年轻的未受影响的携带者，表明与年龄相关的不完全外显率。先证者的肝组织显示出强烈的 LRP5 免疫染色，对囊肿衬里的上皮和胆管进行染色。体外功能表达研究表明，该变体导致 WNT 降低（参见，例如，164820 ） 与野生型相比，响应 Wnt3a（ 606359 ） 的信号激活，以及该途径中一些靶基因的表达改变。

.0036 多囊性肝病 4 伴或不伴肾囊肿
LRP5、VAL454MET
在一名 86 岁的荷兰妇女和她 49 岁的女儿患有多囊性肝病 4 伴或不伴肾囊肿（PCLD4; 617875 ），Cnossen 等人（2014）鉴定了 LRP5 基因中的杂合 c.1360G-A 转换，导致在细胞外结构域中高度保守的残基处发生 val454-to-met（V454M） 取代。该突变是通过对 150 名患有囊性肝病的先证者组成的队列中的 LRP5 基因进行直接测序而发现的。在在线外显子组测序数据库、内部样本或 1,000 个荷兰对照中都没有发现它。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0037 多囊性肝病 4 无肾囊肿
LRP5、ARG1529SER
Cnossen 等人在一名摩洛哥妇女和她的 2 个患有多囊肝病 4 的成年女儿中没有肾囊肿（PCLD4; 617875 ）（2014）鉴定了 LRP5 基因中的杂合 c.4587G-C 颠换，导致细胞内结构域中高度保守的残基发生 arg1529 到 ser（R1529S） 取代。该突变是通过对 150 名患有囊性肝病的先证者组成的队列中的 LRP5 基因进行直接测序而发现的。它在在线外显子组测序数据库、内部样本或 525 个摩洛哥对照中均未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0038 多囊性肝病 4 伴肾囊肿
LRP5、ASP1551ASN
Cnossen 等人对一名患有多囊性肝病 4 并伴有肾囊肿（PCLD4; 617875 ）的 65 岁荷兰男性进行了研究（2014）鉴定了 LRP5 基因中的杂合 c.4651G-A 转换，导致在细胞内结构域中高度保守的残基处发生 asp1551 到 asn（D1551N） 取代。该突变是通过对 150 名患有囊性肝病的先证者组成的队列中的 LRP5 基因进行直接测序而发现的。在在线外显子组测序数据库、内部样本或 1,000 个荷兰对照中都没有发现它。患者没有该疾病的家族史。体外功能表达研究表明，该变体导致响应于 Wnt3a（ 606359 ） 的 WNT（参见例如164820 ）信号激活减少） 与野生型相比，以及该途径中某些靶基因的表达改变。