NEBULIN

Nebulin 是细胞骨架基质的巨大蛋白质成分，与骨骼肌肌节内的粗细丝共存。在大多数脊椎动物中，nebulin 占总肌原纤维蛋白的 3% 到 4%，其大小以组织、物种和发育阶段特异性的方式从 600 到 800 kD 不等（Stedman 等人，1988 年）。多种 nebulin 异构体被认为有助于 Z 盘的分子多样性（Pelin 等，1999）。

▼ 克隆与表达

Stedman 等人使用多克隆 nebulin 抗血清筛选 cDNA 表达文库（1988）分离了 2 个单独的人胎儿肌肉 cDNA 克隆。两种 cDNA 都检测到一个 25-kb 的骨骼肌 RNA 转录物。

泽维亚尼等人（1988）还分离了 2 个不重叠的编码人类神经蛋白的 cDNA。

王等人（1996）分离了 2 个胎儿骨骼肌 nebulin 的部分 cDNA 序列，Labeit 和 Kolmerer（1995）获得了编码成人 nebulin 的完整 20.8-kb cDNA 的几乎相同的序列（少数变化可能是由于测序错误或多态性）。6,669 个残基（773 kD）的预测蛋白包含 185 个拷贝的 35 个氨基酸模块，可分为 7 种类型。Labeit 和 Kolmerer（1995）建议将选择性剪接作为 nebulin 的发育或组织特异性大小变体的解释。他们推测蛋白质 C 末端的特征，包括 SH3 结构域（也存在于酵母肌节蛋白结合蛋白中），可能会将 nebulin 锚定到肌节的 Z 盘上。

唐纳等人（2004）发现 NEB 蛋白含有一个 N 端富含谷氨酸的结构域，然后是一个原调节蛋白结合区；包含简单重复、7个简单重复的超重复和结蛋白结合区的中心区域；和一个 C 末端肌节蛋白和肌节蛋白结合区，它将蛋白质锚定在 Z 盘中。他们还确定 NEB 基因编码许多剪接变体。

▼ 基因结构

唐纳等人（2004）确定 nebulin 基因在 249-kb 基因组区域中包含 183 个外显子。翻译起始密码子在外显子 3 中，终止密码子和 3-prime 非翻译区在外显子 183 中。基因的中心区域包含一个大约 8.2-kb 的区域，跨越 8 个外显子，重复两次（外显子 82 到89、外显子 90 至 97 和外显子 98 至 105）。重复的片段 99% 相同。内含子 89、97 和 105 包含 LINE-2 重复元素。有 4 个区域具有交替剪接的外显子：外显子 63 到 66、82 到 105、143 和 144 以及 166 到 177。

▼ 测绘

斯特德曼等人（1988）将来自胎儿肌肉的 2 个人类 nebulin cDNA 定位到 2 号染色体。通过与从啮齿动物-人类细胞杂交体中分离的 DNA 杂交，Zeviani 等人（1988）将人类 nebulin 基因分配给 2 号染色体，并通过原位杂交将其亚定位到 2q31-q32 区域。

通过荧光原位杂交，Limongi 等人（1997）证明NEB基因位于2q24.2，而编码III型胶原α-1链的基因（ 120180 ）位于2q32.2。FRA2基因的共同脆弱位点位于2q31条带的2个基因之间。

佩林等人（1997）使用辐射杂交作图重新分配靠近 2q22 上微卫星标记 D2S2236 的 nebulin 基因。他们得出结论，nebulin 基因位于 NEM2（ 256030 ）的候选区域内，NEM2 是一种常染色体隐性遗传的nemaline 肌病。

Schurr 等人使用 5 个不同系列的重组近交系菌株（1991）将小鼠 nebulin 基因定位到近端 2 号染色体。

▼ 基因功能

在许多组织中，肌节蛋白单体聚合成精确长度的肌节蛋白（细）丝。使用 RNA 干扰，McElhinny 等人（2005）证明 nebulin 在大鼠心肌和骨骼肌中表现为“分子尺”。nebulin 敲低后，培养的大鼠心肌细胞中预先存在的细丝从其尖端显着拉长；带刺的末端不受影响。当细丝被解聚时，神经蛋白水平降低的肌细胞将它们重新组装成不受限制的长度。最后，敲除大鼠骨骼肌管中的 nebulin 揭示了其参与肌原纤维生成。McElhinny 等人（2005）得出结论，nebulin 在指定和维持横纹肌中肌节蛋白细丝的长度方面具有作用。

在小鼠中，Takano 等人（2010）发现 Igf1（ 147440 ）诱导的磷脂酰肌醇 3-激酶-Akt 信号通过干扰糖原合酶激酶-3-β（GSK3B; 605004 ）在肌原纤维的 Z 带形成了 nebulin 和 N-Wasp（ 605056 ）的复合物）。尽管已知 N-Wasp 是 Arp2/3 复合物（见604221）以形成分支肌节蛋白丝的激活剂，但 nebulin-N-Wasp 复合物导致肌节蛋白成核，从而在没有 Arp2/3 的情况下从 Z 带形成未分支的肌节蛋白丝复杂的。此外，Igf1 诱导的肌肉肥大需要 N-Wasp。高野等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果提出了肌肉成熟和肥大所需的肌原纤维形成中 IGF1 诱导的肌节蛋白丝形成的机制以及肌节蛋白成核的机制。

▼ 分子遗传学

线状肌病 2

Pelin 等人在 5 个不同种族的不相关家庭的受累成员中患有先天性常染色体隐性遗传线型肌病 2（NEM2; 256030 ）（1999）鉴定了 NEB 基因中的 6 种不同突变（ 161650.0001 - 161650.0006）。所有突变都位于 M162-M185 区段内。在有近亲的2个家庭中，患者为点突变纯合子。在1个有非近亲父母的家庭中，受影响的同胞是2个不同突变的复合杂合子，在另外2个每个检测到1个突变的家庭中，单倍型与复合杂合性相容。对 nebulin 的 C 末端区域特异的抗体的免疫荧光研究表明，突变可能导致蛋白质截短，这可能与纤维类型多样性的丧失有关，这可能与疾病发病机制有关。

在来自 5 个德系犹太人家庭的 5 名患有常染色体隐性遗传性典型线虫肌病的受影响个体中，Anderson 等人（2004）在 NEB 基因中发现了一个 2,502-bp 的缺失（ex55del; 161650.0007 ）。在 4,090 名德系犹太人的随机样本中筛查这种突变，发现携带频率为 108 分之一。

Wallgren-Pettersson 等人在来自 4 个不相关的芬兰家庭的 7 名患者中，其中 2 名是近亲，NEM2 表现为远端肌病，在儿童期或成年期发病（2007）鉴定了 NEB 中的纯合错义突变（T5681P, 161650.0008和 S4665I, 161650.0009 ）。这些突变与可获得 DNA 的家族中的疾病分离。没有进行突变的功能研究，但Wallgren-Pettersson 等人（2007）注意到这两种错义突变都存在于复合杂合性中，在其他具有更严重的 NEM2 典型形式的家族中具有更具破坏性的 NEB 突变。研究结果表明，错义 NEB 变体的纯合性可能导致较轻的肌病表型。

多发性先天性关节弯曲症 6

Wallgren-Pettersson 等人在来自 5 个不相关家庭的患有先天性多发性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）的受影响婴儿中（2002）确定了 NEB 基因的突变。预测所有突变都会导致过早终止和功能丧失，蛋白质的 C 末端缺失。Pelin 等人之前曾报道过其中一个法国血统的家庭（家庭 1）（1999 年）（家族 3）具有 NEM2，但Wallgren-Pettersson 等人（2002）表示该表型与 AMC6 更一致（见161650.0003和161650.0004）。

在 AMC6 的 2 个兄弟中，Lawlor 等人（2011 年）确定了 NEB 基因中的复合杂合功能丧失突变（161650.0012和161650.0013）。通过对 NEB 基因进行深度测序发现的突变与家族中的疾病分离。对其中 1 名患者的骨骼肌组织进行的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，nebulin 水平显着降低。对患者来源的肌纤维的体外力学研究表明，它们的张力降低，力的产生受损，作者认为这可以通过改变的跨桥循环动力学来解释。严重的表型可能与 nebulin 蛋白水平的显着降低有关。

约纳特等人（2012）报告了 4 例无关的妊娠，在 AMC6 胎儿中产前超声检查结果异常。在每个家庭中，父母一方或双方都有德系犹太人血统，在患者和未受影响的父母中均发现 NEB 基因（ 161650.0007 ）的常见外显子 55 缺失（161650.0007）处于杂合状态。在 3 名患者中发现了第二个致病性 NEB 突变；在 1 名患者中无法识别出第二个突变。

在双胞胎男性胎儿中，由近亲父母怀有 AMC6，Todd 等人（2015）鉴定了 NEB 基因中的纯合无义突变（R974X; 161650.0010）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。尸检显示关节挛缩、足跟、多处翼状胬肉、眼距过远和囊性湿疹。先前的胎儿在妊娠 19 周时因胎儿水肿而被治疗性流产。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在来自另外 3 个被诊断患有胎儿运动不能的家庭的受影响患者中，发现 NEB 基因中存在杂合剪接位点、移码或截短突变。在这些患者中未发现第二个致病性突变，但有证据表明为常染色体隐性遗传，这表明受影响的胎儿携带了第二个致病性变异。托德等人（2015）注意到 nebulin 基因的突变筛选困难，因为它的大小很大，并且因为下一代测序数据可能无法准确识别致病性小拷贝数变异。这 4 个家庭是从 38 个在出生前或出生时明显患有严重神经肌肉疾病的家庭中确定的。

在 2 个具有 AMC6 的同胞胎儿中，Ahmed 等人（2018）鉴定了 NEB 基因中的复合杂合无义突变（Y6262X、161650.0014和 Y6327X、161650.0015）。通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。Lehtokari 等人此前曾报道过这个家庭（2014 年）。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在男性胎儿中，由近亲黎巴嫩父母怀有 AMC6，Rocha 等人（2021）鉴定了 NEB 基因（ 161650.0016 ）中的纯合剪接位点突变。通过下一代测序发现的突变在家庭中分离，父母双方均为杂合子携带者。gnomAD 数据库中不存在该突变。未进行变体的功能研究。

▼ 基因型/表型相关性

唐纳等人（2004）发现 NEB 基因的 143 和 144 外显子交替剪接产生 2 种不同的转录本，这些转录本在肌肉类型和不同发育阶段的肌肉之间有所不同。或者剪接的外显子 166 至 177 仅在成人胫骨前肌中表达至少 20 种不同的转录本。唐纳等人（2004）提出，NEB 的广泛可变剪接可以解释为什么具有纯合截断突变的线虫肌病患者显示蛋白质 C 末端的表达。使用替代转录本也可以解释为什么严重表型在具有 2 个截短突变的患者中很少见。

Lehtokari 等人使用变性高效液相色谱法（DHPLC）（2006 年）在 44 个不相关的线虫肌病家族的受影响成员中发现了 45 个新的 NEB 基因突变。在代表所有临床疾病严重程度的患者中发现了突变。大多数（55%）突变是移码或无义突变，导致蛋白质过早终止。突变分布在整个基因中，没有明显的热点。莱托卡里等人（2006）得出结论，NEB 基因突变是线虫肌病的最常见原因。

Lehtokari 等人对 159 个与肌病相关的 nebulin 基因突变家族进行了详细审查和更新（2014）发现最常见的突变类型是剪接位点突变（34%），其次是移码（32%）、无义（23%），最后是错义（7%）。绝大多数患者具有复合杂合突变。没有明显的基因型/表型相关性。

▼ 动物模型

维特等人（2006）发现 Neb -/- 小鼠在出生后 1 天表现出生长迟缓，并且无法存活超过第 3 周。所有 Neb -/- 小鼠都出现步态僵硬和后凸畸形，但它们可以步行至第 3 周。第 10 天之间和 20，Neb -/- 小鼠出现进行性肌肉无力。微阵列分析确定了 Neb -/- 小鼠中的 40 个差异表达基因，RT-PCR 分析证实了肌脂蛋白（SLN; 602203 ）、S100a4（ 114210 ）、S100a9（ 123886 ）、desmoplakin（DSP; 125647 ）和 Ankrd2（ 610734 ）的上调）。骨骼肌原纤维的表征表明，Neb 的缺失导致骨骼肌组织中细丝长度控制和尖端封端的丧失。然而，Neb -/- 骨骼肌中失调的基因在Neb -/- 心肌中没有差异表达，表明nebulin 不是心肌中细丝的标尺分子。Neb 需要微调钙依赖性收缩性，因此，Neb 的缺失导致骨骼肌中钙敏感性和 Z 盘形态异常。此外，Neb 在维持骨骼组织中的生理 Z 盘宽度和蛋白质组成方面发挥了重要作用，它的缺失导致小鼠体内线虫体和宽 Z 盘的形成，概括了人类线虫肌病的表型。601580 ）和titin（TTN; 188840 ），从而将 Z 盘宽度规范中隐含的这 2 个标尺分子连接起来。

▼ 等位基因变体（ 16 个示例）：

.0001 线状肌病 2
NEB，1-BP DEL，G，EX165
在 2 个来自英国家庭（家庭 1）的 2 名患有线虫肌病 2（NEM2；256030）的受影响同胞中，Pelin 等人（1999）鉴定了 NEB 基因外显子 165 中的杂合 1-bp（G）缺失，预计会导致重复结构域 M166 处的蛋白质截断。基于该家族的单倍型，作者怀疑孩子的母体等位基因含有未知的 NEB 突变。未受影响的父亲也携带了突变。

.0002 线状肌病 2
NEB，4-BP INS，EX172
Pelin 等人在患有 nemaline myopathy-2（NEM2; 256030 ）的芬兰儿童（家庭 2）中（1999）在编码重复结构域 M172 和 M173 的部分的 NEB 基因的外显子 172 中发现了一个 4-bp（GTTT）重复/插入。这个孩子从她未受影响的母亲那里继承了这种突变。预计重复会导致移码，导致外显子 173 开头的终止密码子，并从结构域 M173 截断蛋白质。单倍型分析表明，孩子从她未受影响的父亲那里继承了一个不同的、身份不明的突变。

.0003 多发性先天性关节炎 6
NEB，2-BP DEL，AG，EX172
Pelin 等人在 2 个同胞中，出生于无关的法国父母（家庭 3），患有多发性先天性关节弯曲症 6（AMC6；619334）（1999）鉴定了 NEB 基因中的复合杂合突变：外显子 172 中的 2-bp（AG）缺失和外显子 181 中的 2-bp（GA）缺失（ 161650.0004）。第一个突变将导致外显子 173 开头的终止密码子和来自结构域 M173 的蛋白质截断。第二个突变将导致外显子 181 中的终止密码子和来自结构域 M182 的蛋白质截断。外显子 181 位于 NEB 的可变剪接区域内，因此母体突变可能仅影响一些 nebulin 同种型。每个未受影响的父母都是杂合的突变之一，证实了分离和常染色体隐性遗传。虽然佩林等人（1999 年）Wallgren-Pettersson 等人报道，这些儿童患有线型肌病 2（NEM2；256030）（2002）指出，在重新检查时，这些患者（他们报告中的家庭 1）患有严重的疾病形式，伴有关节弯曲且没有自发运动；两个婴儿都在出生后的头几周死亡。

.0004 多发性先天性关节炎 6
NEB，2-BP DEL，乔治亚州，EX181
Pelin 等人讨论了 NEB 基因外显子 181 中的 2-bp（GA）缺失，该缺失在 2 名患有多先天性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）的婴儿同胞中以复合杂合状态发现（1999），见161650.0003。

.0005 线状肌病 2
内布，GLU6636TER
佩林等人（1999）发现一名患有常染色体隐性遗传线型肌病（NEM2; 256030 ）的英国儿童，其父母是近亲（家族 5），在 NEB 基因的外显子 185 中具有纯合 G-to-T 颠换，导致 glu6636- to-ter（E6636X）替换。预计该突变会导致蛋白质最后 134 个氨基酸的丢失，从 nebulin C 末端区域的富含丝氨酸结构域开始。

.0006 线状肌病 2
NEB、IVS163DS、GC
Pelin 等人在土耳其血统的德国近亲家庭（家庭 4）中唯一一名患有线虫肌病 2（NEM2；256030 ）的儿童（1999）在 NEB 基因的外显子 163 的最后一个密码子中发现了 G 到 C 颠换的纯合性。由于激活了内含子 163 下游 100 bp 的神秘剪接位点，该突变干扰了内含子 163 的 5 素数共有剪接位点，预计会导致外显子 163 的框内跳跃或内含子 163 的部分保留。后一种 mRNA 在外显子 163 下游 36-bp 处有一个终止密码子。异常剪接的 mRNA 被视为与对照 mRNA 不同的 2 个不同的 RT-PCR 产物。

.0007 线状肌病 2
多发性先天性关节炎 6，包括在内
NEB，2,502-BP DEL，EX55 DEL
线状肌病 2

在来自 5 个德系犹太人家庭的 5 个患有常染色体隐性遗传性典型线虫肌病（NEM2; 256030 ）的受影响个体中，Anderson 等人（2004 年）确定了完全包含 NEB 基因的外显子 55 和部分内含子 54 和 55 的 2,502-bp 缺失的纯合性，预计会导致编码少 35 个氨基酸的转录本。在 4,090 名德系犹太人的随机样本中筛查这种突变，发现携带频率为 108 分之一。

莱托卡里等人（2009）确定了来自世界各地的 355 名线虫肌病先证者中有 14 名的 2,502 bp 缺失；Anderson 等人报告了其中 2 名先证者（2004 年）。7名先证者是纯合子缺失，7名携带杂合子突变。其中两个家族没有已知的德系犹太人血统，但携带着在德系犹太人中发现的常见单倍型。研究结果与创始人效应一致。

奥滕海姆等人（2009）研究了 NEB 外显子 55 缺失（NM-NEB）的线虫肌病患者的肌肉表型。SDS-PAGE 和蛋白质印迹分析显示 NM-NEB 患者骨骼肌中的 nebulin 水平大大降低，其中 nebulin N 末端的降低最为显着。肌肉力学研究表明 NM-NEB 肌肉的发力能力降低了大约 60%，并且 NM-NEB 肌肉纤维中的力-肌节长度关系向左移动。这表明与对照肌肉相比，NM-NEB 肌肉中的力减小机制可能包括更短且不均匀的细丝长度。平均细丝长度从对照肌肉中的大约 1.3 微米减少到 NM-NEB 肌肉中的大约 0.75 微米。奥滕海姆等人（2009）假设失调的细丝长度可能导致具有 nebulin 突变的线虫肌病患者的肌肉无力。

多发性先天性关节弯曲症 6

约纳特等人（2012）报告了 4 例不相关的妊娠，在胎儿多发性先天性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）中产前超声检查结果异常。在每个家庭中，父母一方或双方都是德系犹太人血统，在患者和未受影响的父母中发现 NEB 基因中常见的外显子 55 缺失处于杂合状态。在 3 名患者中发现了第二个致病性 NEB 突变；在 1 名患者中无法识别出第二个突变。产前超声显示羊水过多、胎动减少、畸形足和双手紧握。所有患者在出生后都表现出严重的肌张力减退，并且都在出生后的头几个月内死亡。

Feingold-Zadok 等人（2017 年）在来自德系犹太人家族（家族 1）的 2 个具有 AMC6 的胎儿同胞中发现了这种突变，具有剪接位点突变的复合杂合性。

.0008 线状肌病 2
NEB，THR5681PRO
Wallgren-Pettersson 等人在来自 2 个不相关的芬兰家庭的 5 名患者中，其中一名是近亲，患有 nemaline myopathy-2（NEM2; 256030 ），表现为儿童期或成年期发病的远端肌病（2007 年）在 NEB 基因的外显子 151 中发现了一个纯合突变（g.207181A-C，NT_005403），导致 thr5681-to-pro（T5681P）取代。该突变在家族中与这种疾病分离，并且在 300 条芬兰对照染色体中未发现。没有进行突变的功能研究，但Wallgren-Pettersson 等人（2007）注意到 T5681P 在具有更典型 NEM2 形式的其他家族中被发现具有复合杂合性，具有更具破坏性的 NEB 突变。研究结果表明，错义 NEB 变体的纯合性可能导致较轻的肌病表型。莱托卡里等人（2014 年）将此突变称为 THR7417PRO（T7417P），由 c.22249A-C 颠换（c.22249A-C，NM_001271208.1）引起，并指出Marttila 等人（2014）发现该变体降低了 nebulin 对原肌球蛋白的亲和力。马蒂拉等人（2014）将该突变称为 THR7382PRO（c.22144A-C, NM_001164507.1）。

.0009 线状肌病 2
NEB，SER4665ILE
Wallgren-Pettersson 等人在 2 名不相关的芬兰女性中，其中一名由近亲出生，患有 nemaline myopathy-2（NEM2; 256030 ），表现为儿童期或成年期发病的远端肌病（2007）鉴定了 NEB 基因的外显子 122（g.171944G-T, NT_005403）中的纯合突变，导致 ser4665-to-ile（S4665I）替换。突变与疾病在 1 个家族中分离；无法从第二个家庭的其他成员那里获得 DNA。在芬兰的 188 条对照染色体和来自同一地理区域的另外 90 条对照染色体中均未发现该突变。没有进行变体的功能研究，但Wallgren-Pettersson 等人（2007）注意到 S4665I 在具有更典型 NEM2 形式的其他家族中被发现具有复合杂合性，具有更具破坏性的 NEB 突变。研究结果表明，错义 NEB 变体的纯合性可能导致较轻的肌病表型。莱托卡里等人（2014）将此突变称为SER6366ILE（S6366I），由c.19097G-T颠换（c.19097G-T，NM_001271208.1）引起，并指出Marttila等人（2014）发现该变体增加了 nebulin-actin 的亲和力。

莱托卡里等人（2014）报道了另一名患有远端线虫肌病的芬兰患者，他是 S6366I 突变和 NEB 基因中的剪接位点变异的复合杂合子。

.0010 多发性先天性关节炎 6
内布，ARG974TER
Todd 等人，在由近亲父母（家族 9）孕育的双胞胎男性胎儿中，先天性多发性关节弯曲症 6（AMC6；619334）表现为胎儿运动不能和致命的多发性翼状胬肉综合征（2015）鉴定了 NEB 基因外显子 29 中的纯合 c.2920C-T 转换（c.2920C-T，NM_001164508），预计会导致 arg974 到 ter（R974X）取代。该突变是通过二代测序发现并经Sanger测序证实的，与家族中的疾病分离，在ExAC数据库中没有发现。尸检显示关节挛缩、足跟、多处翼状胬肉、眼距过远和囊性湿疹。先前的胎儿在妊娠 19 周时因胎儿水肿而被治疗性流产。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0011 多发性先天性关节炎 6
NEB，IVS74DS，GT，+1
Abdalla 等人在一个男性胎儿中，由近亲埃及父母孕育，患有先天性多发性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）（2017）鉴定了 NEB 基因的内含子 74 中的纯合 G 到 T 颠换（c.10872+1G-T，ENST00000427231.2）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会破坏一个重要的剪接位点。该家庭的一个类似受影响的胎儿在妊娠 20 周时被治疗性流产；该患者无法获得 DNA。

.0012 多发性先天性关节炎 6
NEB，IVS13DS，GT，+1
在 2 名患有多发性先天性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）的兄弟中，Lawlor 等人（2011）确定了 NEB 基因中的复合杂合功能丧失突变：内含子 13 中的 G 到 T 颠换（c.1152+1G-T，NG_009382.1），预计会导致剪接位点改变，以及外显子 81 中的 2 bp 缺失（c.11318_11319delAG；161650.0013），预计会导致移码和过早终止（Lys3774ArgfsTer10）。通过对 NEB 基因进行深度测序发现的突变与家族中的疾病分离。236 条对照染色体中均不存在任何突变。1 名患者骨骼肌的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，nebulin 水平显着降低。对患者来源的肌纤维的体外力学研究表明，它们的张力降低，力的产生受损，作者认为这可以通过改变的跨桥循环动力学来解释。严重的表型可能与 nebulin 蛋白水平的显着降低有关。

.0013 多发性先天性关节炎 6
NEB，2-BP DEL，11318AG
讨论 NEB 基因（c.11318_11319delAG, NG_009382.1）外显子 81 中的 2-bp 缺失，预计会导致移码和过早终止（Lys3774ArgfsTer10），在 2 个患有关节弯曲的兄弟中以复合杂合状态发现Lawlor 等人的多重先天性 6（AMC6; 619334 ）（2011），见161650.0012。

.0014 多发性先天性关节炎 6
内布，TYR6262TER
在 2 个患有多发性先天性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）的同胞胎儿中，Ahmed 等人（2018 年）鉴定了 NEB 基因中的复合杂合无义突变：c.18786C-G 颠换（c.18786C-G，NM_001271208.1），导致 tyr6262-to-ter（Y6262X）取代和 c.18981C -G 颠换，导致 tyr6327 到 ter（Y6327X; 161650.0015 ）替换。通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。Lehtokari 等人此前曾报道过这个家庭（2014 年）。未进行变体的功能研究。

.0015 多发性先天性关节炎 6
内布，TYR6327TER
讨论 NEB 基因中的 c.18981C-G 颠换（c.18981C-G，NM_001271208.1），导致 tyr6327 到 ter（Y6327X）取代，在 2 个同胞胎儿的复合杂合状态下发现与Ahmed 等人的多发性先天性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）（2018），见161650.0014。

.0016 多发性先天性关节炎 6
NEB，IVS122AS，GT，-1
Rocha 等人在一个男性胎儿中，由近亲黎巴嫩父母怀孕，患有先天性多发性关节弯曲症 6（AMC6; 619334 ）（2021）鉴定了 NEB 基因的内含子 22（c.19102-1G-T, NM_001164508）中的纯合 G 到 T 转换，预计会导致剪接缺陷。通过下一代测序发现的突变在家庭中分离，父母双方均为杂合子携带者。gnomAD 数据库中不存在该突变。未进行变体的功能研究。