智力发育障碍，伴有鼻音、面部畸形和可变骨骼异常

伴有鼻语、畸形面容和可变骨骼异常（IDNADFS）的智力发育障碍是由染色体 12q15 上的 CNOT2 基因（ 604909 ）的杂合突变引起的。

据报道，其他具有相似表型的患者与包含 CNOT2 基因的染色体 12q15 的较大缺失相关（Alesi 等人的总结，2019 年）。

▼ 说明

伴有鼻语、畸形面容和可变骨骼异常的智力发育障碍（IDNADFS）的特征是整体发育轻度受损、鼻语语言延迟和畸形面部特征，包括高额头、中面部发育不全、小颌或高拱形上颚，眼距过低/过远、上斜睑裂和薄上唇。一些患者可能有骨骼异常，例如短指、2-3 趾并指和扁平足（Alesi 等人，2019 年和Uehara 等人，2019年总结）。

▼ 临床特征

阿莱西等人（2019）报道了一名 13 岁的罗马尼亚男孩，他的父母没有血缘关系，有轻度发育迟缓，表现为学习困难、鼻音和友善的举止。作为婴儿，他患有瓣膜和瓣膜上肺动脉狭窄和轻度主动脉瓣关闭不全，在 13 岁时得到修复。在生命的最初几年，他出现肌张力减退、发育迟缓和整体发育迟缓和言语迟缓。他还患有慢性肾功能衰竭，伴有轻度发育不良和体重增加不佳。畸形的面部特征包括长三角形不对称脸、深陷的眼睑裂、近距、三角鼻和前倾鼻孔、长人中、下颌和高拱形上颚。他还有手指和脚趾短、指垫肉质、扁平足、小腿假性肥大、脊柱后凸和脊柱侧弯。

上原等人（2019）报道了一名患有 IDNADFS 的 6 岁日本男孩。他有肌张力减退、整体发育不良、整体发育迟缓和独特的面部特征，包括浓密的眉毛和多毛、多毛、长睫毛、上倾的睑裂、前倾的鼻孔、薄的上唇、低位的耳朵和小颌骨。他还有短的第五指和宽阔的拇趾。他在 20 个月大时能走路，在 36 个月大时会说 2 个单词的句子。

▼ 细胞遗传学

施卢斯等人（2008 年）报告了一名 5 岁女孩，其患有与染色体 12q15-q21.2 的从头杂合 10.20-Mb 缺失相关的整体发育迟缓、智力发育受损、言语和行走延迟以及肌张力减退。其他特征包括宫内发育迟缓、发育迟缓、室间隔缺损、胃食管反流、2-3 趾并指和短指。畸形特征随着年龄的增长而改变：作为婴儿，她的前额高，眼距过远，睑裂下倾，鼻孔前倾，人中长，嘴角下垂，嘴唇薄，小颌畸形，耳朵低位。5 岁时，她的前额大，睑裂上翘，眉毛拱起，鼻子呈直线形，嘴巴很大。她还有漏斗胸和骨龄延迟。

Vergult 等人（2011 年）报告了 3 名无关的患者，患有与 12q15 从头杂合微缺失相关的轻度发育迟缓的重叠综合征形式。缺失的大小均约为 2.50-Mb，2 名患者具有相似的断点。这些患者年龄在 11 至 21 岁之间，能够走路和上特殊学校（2 名接受测试的患者智商分别为 69 和 74）；都有鼻音。在儿童早期，2 人出现喂养问题，1 人出现肌张力减退。可变畸形特征包括中面发育不全、高额头、直眉毛、低位耳朵、小颌、长人中和锤状趾。其中两人患有甲状腺功能减退症，第三人在怀孕期间出现甲状腺功能减退症。

洛佩兹等人（2012）报道了一名 4 岁女孩，她患有与染色体 12q15-q21.1 上至少 19 个基因的从头杂合 4.7-Mb 缺失相关的发育迟缓综合征。在婴儿期，她因胃食管反流和整体发育不良而出现喂养困难。她 2 岁会走路，4 岁时只能说 10 个单词，鼻音高亢。畸形特征包括三角形脸、深陷的眼睛和长睫毛、球鼻鼻、宽鼻梁和宽鼻柱、宽嘴和薄上唇、前突、短脖子、第五指弯曲和大胸部。她的骨龄也延迟了。建议临床诊断为浮港综合征（FLHS; 136140 ）。

阿莱西等人（2017）报告了一名 29 岁男性患有肌张力减退、婴儿喂养问题以及与 12q15 的从头杂合 0.74-Mb 缺失相关的全球发育迟缓，包括 CNOT2。他的智力发育受损（智商为 48）、言语延迟、鼻音和与先前报道的患者相似的畸形特征，包括长脸和中面部发育不全、高额头、近距、直眉毛、小眼睛、长人中、小颌、小耳朵和牙齿咬合不正。其他特征包括感音神经性听力损失、脊柱侧弯、扁平足和右膝外翻。甲状腺功能正常。阿莱西等人（2017）将该患者与之前报道的患者进行了比较，确定最小的重叠区域包括 CNOT2、KCNMB4（605223 ）和 PTPRB（ 176882 ）基因。

上原等人（2019）报道了一名 12 岁的日本女孩，其智力发育轻度受损和畸形特征与 12q15 的从头杂合 1.32-Mb 缺失相关，该缺失包含 14 个其他基因，包括候选基因 CPSF6（ 604979 ）、FRS2（ 607743 ））、CCT2（ 605139 ）和 CNOT2。其他特征包括唇裂/腭裂、2-3 趾并指、短小第五指、远视和独特的面部特征，包括上斜的短睑裂、小颌、低位耳朵、发育不全的反耳轮和牙齿错位。她在 24 个月时开始走路和说话。她没有肌张力减退、甲状腺功能减退、生殖器异常或骨骼异常。上原等人（2019）确定 CNOT2 是他们的患者和 16 名先前报道的染色体 12q15 缺失综合征患者共享的唯一常见缺失基因，这表明 CNOT2 单倍体不足是导致大多数表型特征的原因。

▼ 分子遗传学

在一个 13 岁的 IDNADFS 男孩中，Alesi 等人（2019）在 CNOT2 基因（ 604909.0001 ）内发现了一个从头杂合的 85-kb 基因内缺失。通过染色体微阵列分析发现缺失。对 ExAC 数据库的检查表明，不能容忍 CNOT2 基因中的功能丧失变体。虽然没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但Alesi 等人（2019）表明 CNOT2 的单倍体不足是造成表型的原因。

在一名患有 IDNADFS 的 6 岁日本男孩中，Uehara 等人（2019）在 CNOT2 基因（K316X; 604909.0002 ）中发现了一个从头杂合无义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 ExAC 数据库或 2,048 名对照日本个体中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致无义介导的 mRNA 衰变和单倍体不足。