免疫缺陷 31A

免疫缺陷 31A（IMD31A） 是由染色体 2q32 上STAT1 基因（ 600555 ） 的杂合突变引起的。

Immunodeficiency-31B（IMD31B; 613796 ），一种常染色体隐性遗传病，和免疫缺陷-31C（IMD31C; 614162 ），一种常染色体显性遗传病，是等位基因。

▼ 说明

IMD31A 由常染色体显性遗传（AD） STAT1 缺陷引起。STAT1 对于细胞对 IFNA（ 147660 ）/IFNB（ 147640 ）（I 型干扰素）和 IFNG（ 147570 ）（III 型干扰素）的反应至关重要。AD STAT1 缺乏选择性地影响 IFNG 途径，但不影响 IFNA/IFNB 途径，并赋予分枝杆菌感染的易感性。IMD31A 患者报告的病原体包括卡介苗（BCG） 和鸟分枝杆菌复合体，以及结核分枝杆菌。IMD31A 具有低外显率和温和的临床表型，具有良好的恢复预后（Al-Muhsen 和 Casanova 综述，2008 年）。

据报道，两名具有杂合 STAT1 突变的患者对成人发病单纯疱疹脑炎（HSE） 的易感性增加，但没有其他重大感染史（Mork 等人，2015 年）。

▼ 分子遗传学

Dupuis 等人在来自一名有播散性 BCG 感染病史且 IL12（见161561）、IL12RB（601604）或 IFNGR（见107470）基因突变的法国患者的细胞中（2001）观察到当细胞用 IFNG 或 IFNA 刺激时，核蛋白与 IFNG 激活序列的结合严重受损。序列分析确定了 STAT1 基因（ 600555.0001 ） 中的突变。该患者的女儿未接种卡介苗，在体外具有相似的细胞表型并携带相同的突变。一名有鸟分枝杆菌感染史的无关美国患者是同一突变的杂合子。在健康队列中未检测到该突变。

Tsumura 等人在来自日本和沙特阿拉伯的 2 名常染色体显性遗传 STAT1 缺乏症的无关患者中（2012）确定了影响 STAT1 的 SH2 结构域的杂合错义突变。一种突变，lys673 到 arg（K673R; 600555.0023 ），是亚型和受损的 STAT1 酪氨酸磷酸化。另一个突变，lys637 到 glu（K637E; 600555.0024 ），是无效的并且影响 STAT1 磷酸化和 DNA 结合活性。两个等位基因均为显性阴性，且 STAT1 介导的细胞对 IFNG 和 IL27 的反应受损（608273），而对 IFNA 和 IFN-λ（见607403）的反应保持在正常水平。津村等人（2012）得出结论，STAT1 SH2 结构域对于酪氨酸磷酸化和 DNA 结合以及抗分枝杆菌免疫很重要。

在 2 名无关的丹麦男性（P7 和 P8）中，IMD31A 在 60 岁后表现为成人发病的单纯疱疹病毒脑炎（HSE），Mork 等人（2015）鉴定了 STAT1 基因中的杂合错义突变（V266I; 600555.0028 ）。该突变是通过对 16 名成人 HSE 患者的全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序证实。与对照组相比，患者外周血单个核细胞对 HSV-1 感染的 β-干扰素（IFNB1; 147640 ）、CXCL10（ 147310 ） 和 TNFA（ 191160 ） 反应显着降低，表明抗病毒反应缺陷和功能丧失。患者细胞对 TLR3 的反应没有受损（ 603029） 激动剂聚（I;C）。研究结果表明，STAT1 变异可能导致成人 HSE 易感性。