Fanconi 贫血，T 组互补; 泛素结合酶 E2T

泛素与蛋白质的共价结合调节多种细胞途径和蛋白质。泛素通过泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）（如 UBE2T）和泛素连接酶（E3） 的协同作用转移至靶蛋白（Machida 等人，2006 年）。

▼ 克隆与表达

张等人（2000）从 CD34（ 142230 ） 阳性造血干/祖细胞中克隆了 UBE2T，他们将其命名为 HSPC150 。推导出的 197 个氨基酸蛋白含有一个泛素结合酶活性位点。EST 数据库分析表明 UBE2T 广泛表达。

町田等人（2006）仅在脊椎动物数据库中发现了 UBE2T 的同源物。

▼ 基因功能

町田等人（2006）发现 UBE2T 对于范可尼贫血途径对于有效修复受损 DNA 至关重要。UBE2T 与范可尼贫血核心复合物的泛素连接酶亚基 FANCL（PHF9; 608111 ） 的 C 末端 PH 结构域结合，导致 FANCD2 的单泛素化（ 227646 ）。UBE2T 缺失的人类骨肉瘤细胞中的 DNA 损伤导致异常染色体的形成，这是范可尼贫血的标志。町田等人（2006）还发现 UBE2T 在体内经历了自体泛素化。FANCL 的存在和失活的 UBE2T 刺激了这种单泛素化。UBE2T 活性依赖于保守的 cys86，其中泛素分子从 E1 转移，并且 UBE2T 在 lys91 体内经历了自体泛素化。即使在体外没有 E3 的情况下，UBE2T 的单泛素化也会发生。町田等人（2006 年）得出结论，UBE2T 是范可尼贫血途径中的 E2，具有自我失活机制，可能对该途径的负调节很重要。

▼ 基因结构

张等人（2000）确定 UBE2T 基因包含 7 个外显子。

▼ 测绘

通过辐射杂交和基因组序列分析，Zhang 等人（2000）将 UBE2T 基因对应到染色体 1q31。

▼ 分子遗传学

在 2 名不相关的日本补充组 T 范可尼贫血患者（FANCT; 616435 ） 中，Hira 等人（2015）确定了 UBE2T 基因的突变。两名患者都携带错义突变（Q2E；1个等位基因上的 610538.0001；1 名患者（PNGS-255）在另一个等位基因上携带剪接位点突变610538.0002），另一名患者（PNGS-252）携带 23-kb 缺失，几乎包括另一个等位基因上的整个 UBE2T 基因和部分 LGR6 基因（ 606653 ）。无法确定删除的确切断点。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 范可尼贫血症，补充组 T
UBE2T、GLN2GLU
在 2 名不相关的日本患者（PNGS-252 和 PNGS-255）中，补充组 T 的范可尼贫血（FANCT；616435），Hira 等人（2015 年）在 UBE2T 基因中鉴定出杂合的 c.4C-G 颠换（c.4C-G，NM_014176.3），导致 N 端高度保守残基处的 gln2 到 glu（Q2E）取代螺旋，构成疏水 E3-E2 相互作用表面的一部分。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP 或外显子组测序项目数据库中未发现。在患者 PNGS-252 中，阵列 CGH 确定了一个 23-kb 缺失，几乎涵盖了另一个等位基因上的整个 UBE2T 基因。确切的断点无法确定，但缺失延伸到邻近 LGR6 基因的一部分（606653）。Q2E 突变遗传自未受影响的母亲，缺失遗传自未受影响的父亲，证实了家族分离并表明常染色体隐性遗传。患者 PNGS-255在另一个等位基因上的内含子 2（c.180+5G-A；610538.0002 ）中携带 G 到 A 的转变。剪接位点突变被证明会导致外显子 2 的跳跃，从而导致移码和过早终止（Gln37ArgfsTer47）。来自患者 PNGS-252 的细胞显示丝裂霉素 C 诱导的染色体断裂水平增加，而野生型 UBE2T 的表达挽救了这种断裂。对源自患者 PNGS-252 的细胞的体外功能表达测定和研究表明，Q2E 突变消除了 FANCD2（ 613984） 单泛素化和与 FANCL（ 608111 ） 的相互作用。

.0002 FANCONI 贫血症，补充组 T
UBE2T、IVS2DS、GA、+5
讨论了 UBE2T 基因内含子 2 中的剪接位点突变（c.180+5G-A，NM_014176.3），该突变在补充组 T 的范可尼贫血患者（FANCT；616435）中以复合杂合状态发现希拉等人（2015），见610538.0001。