空腹血浆葡萄糖水平定量性状基因座 1

葡萄糖是人体的主要能量来源，其体内水平取决于通过肠道吸收葡萄糖、主要由肝脏产生葡萄糖以及由胰岛素敏感和胰岛素不敏感组织利用的平衡。通过针对每个个体的特定空腹血糖设定点的反馈机制，血液和血浆空腹血糖水平在狭窄的生理范围内受到严格调节。在健康的非糖尿病人群中，空腹血糖水平存在很大差异。这种变异中大约有三分之一是遗传的。正常葡萄糖稳态的破坏和空腹血糖的显着升高是 2 型糖尿病（T2D） 的标志，通常是由于胰腺 β 细胞功能和胰岛素分泌持续下降所致（总结如下：Chen 等人，2008 年和Prokopenko 等人，2009 年）。

遗传异质性

已在 2q24-q32（FGQTL1） 上鉴定出影响空腹血糖的基因位点，与 G6PC2 基因附近的单核苷酸多态性（SNP） 有关（ 608058 ）；在 7p15-p13（FGQTL2; 613219 ） 上，与葡萄糖激酶基因（GCK; 138079 ）附近的 SNP 相关；在 11q21-q22（FGQTL3；613233）上，与 MTNR1B 基因附近的 SNP 相关（600804）；在 7p21.2（FGQTL4; 613462 ） 上，在 DGKB 基因（ 604070 ） 附近；由于 GCKR 基因（ 600842 ） 的变异，在 2p23.3-p23.2（FGQTL5; 613463 ） 上；并在 3q21（FGQTL6; 613460），在 ADCY5 基因（ 600293 ） 附近。

有关出生体重作为数量性状的讨论，请参阅613219 ，这是另一种受血糖影响的性状，对 T2D 风险有影响。另见606035以讨论染色体 6q22-q24 上的空腹胰岛素数量性状基因座。

▼ 测绘

为了确定导致空腹血糖个体间变异的遗传决定因素，Boatia-Naji 等人（2008）测试了 654 名血糖正常参与者的 392,935 个单核苷酸多态性（SNP） 与空腹血糖的相关性，并在 9,353 名参与者中复制了最密切相关的 SNP，rs560887（p = 4 x 10（-7））。SNP rs560887对应到 G6PC2 基因的内含子 3（ 608058），它编码葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白（也称为 IGRP），这是一种在胰岛中选择性表达的蛋白。该 SNP 与空腹血糖（线性回归系数 β = -0.06 毫摩尔每升每个 A 等位基因，组合 p = 4 x 10（-23））和胰腺 β 细胞功能（Homa-B 模型，组合 P = 3 x 10（-13）） 在 3 个种群中；然而，它与 2 型糖尿病（ 125853 ） 或体重指数（BMI） 的风险无关。Bouatia-Naji 等人（2008）注意到观察到的关联信号可能是由具有rs560887的高 LD 中未识别的 SNP 引起的，并表示需要进一步研究以确定 G6PC2 剪接或基因表达的功能后果。

陈等人（2008）对来自芬兰和撒丁岛的总共 5,088 名非糖尿病个体进行了 2 次全基因组关联扫描，发现染色体 2q24 上的rs563694 SNP 与空腹血糖浓度（p = 3.5 x 10（-7）） 之间存在显着关联，这一点得到了证实在来自 7 项不同研究的另外 18,436 名混合欧洲血统的非糖尿病个体中（合并 p = 6.9 x 10（-26））；结合所有研究的结果得出的总体 p 值为 6.3 x 10（-33）。在这些研究中，空腹血糖浓度随着主要等位基因的每个拷贝增加 0.01 至 0.16 mM，约占空腹血糖总变异的 1%。作者指出，rs563694位于 2 个生物学上可能的候选基因 G6PC2 和 ABCB11（ 603201 ） 之间连锁不平衡的扩展区域。

普罗科彭科等人（2009 年）检查了 10 项全基因组关联研究中的主要关联信号，共涉及 36,610 名欧洲人后裔。他们证实了之前空腹血糖与 G6PC2 基因座变异的关联（rs560887，p = 1.1 x 10（-57））。

为了识别影响血糖特征的新基因座，Dupuis 等人（2010）对多达 46,186 名非糖尿病参与者进行了 21 项全基因组关联研究的荟萃分析，这些研究提供了空腹血糖、空腹胰岛素、β 细胞功能（HOMA-B） 和胰岛素抵抗（HOMA-IR） 指数。对多达 76,558 名额外受试者的 25 个基因座的随访确定了 16 个与空腹血糖和 HOMA-B 相关的基因座和 2 个与空腹胰岛素和 HOMA-IR 相关的基因座。杜普伊斯等人（2010）发现rs560887的 C 等位基因与空腹血糖升高相关，全局 p 值为 8.7 x 10（-218）。SNP 也与 HOMA-B 相关（全局 p = 1.5 x 10（-66））。