胰岛素样生长因子结合复合物，酸不稳定子单元

在体内，胰岛素样生长因子 I（IGF1; 147440 ）和 II（IGF2; 147470 ）总是与 6 种 IGF 结合蛋白家族中的一种复合，IGFBP1（ 146730 ）、IGFBP2（ 146731 ）、IGFBP3（ 146732 ）、IGFBP4（ 146733 ）、IGFBP5（ 146734 ）和 IGFBP6（ 146735 ））。直到出生，血清中 50 kD 的二元 IGFBP/IGF 复合物占主导地位，其中 IGFBP2 是最常出现的 IGFBP 部分。然而，在幼年和成年哺乳动物中，80% 至 85% 的血清 IGF 存在于 150 kD 的三元复合物中，该复合物由 IGF、IGFBP3 和仅在血清中发现的一种蛋白质（酸不稳定亚基）各 1 个分子组成。 ALS）。ALS 以 84 至 86 kD 的表观分子量迁移。ALS 将 IGFBP3/IGF 复合物保留在血管室中，并延长 IGF 在循环中的半衰期。ALS 的合成主要发生在出生后的肝脏中，并受到生长激素（ 139250 ）的刺激（由Boisclair 等人总结，1996 年）。

▼ 克隆与表达

Dai 和 Baxter（1992）以及Baxter 和 Dai（1994）研究了大鼠 IGF 结合蛋白复合物的酸不稳定亚基。Boisclair 等人（1996）克隆并表征了小鼠 Igfals 基因。

梁等人（1992）通过使用基于来自纯化蛋白质的氨基酸序列数据的探针，从人肝 cDNA 文库中分离出编码 IGF 结合蛋白复合物的酸不稳定亚基的全长克隆。这些克隆编码 578 个氨基酸的成熟蛋白质，前面是 27 个氨基酸的疏水序列，指示分泌信号。哺乳动物组织培养细胞中 cDNA 克隆的表达导致 ALS 活性分泌到培养基中，可与 IGF1 和 IGFBP3 形成预期的复合物。ALS 的氨基酸序列主要由 24 个氨基酸的 18 到 20 个富含亮氨酸的重复序列组成。这些重复存在于许多不同的蛋白质中，这些蛋白质与 ALS 一样，参与蛋白质-蛋白质相互作用。

▼ 基因结构

Boisclair 等人（1996）发现小鼠 Igfals 基因含有 2 个外显子。多梅内等人（2004）指出人类 IGFALS 基因包含 2 个外显子。

▼ 测绘

多梅内等人（2011）指出 IGFALS 基因对应到染色体 16p13.3。

Boisclair 等人（1996）通过荧光原位杂交将小鼠 Igfals 基因定位到 17 号染色体。

▼ 分子遗传学

Domene 等人在一名 17 岁男孩中，患有酸不稳定子单元缺乏症（ACLSD; 615961 ），他的青春期开始延迟、青春期进展缓慢，并且线性生长的减慢幅度很小（2004）鉴定了 IGFALS 基因中的纯合失活突变（ 601489.0001 ）。

Domene 等人在 3 个患有酸不稳定亚基缺乏症的同胞中（2007）鉴定了 IGFALS 基因中的复合杂合突变（ 601489.0002 - 601489.0003 ）。

多梅内等人（2011）指出，在来自不同种族背景的 16 个不同家庭的 21 名酸不稳定亚基缺乏患者中，已鉴定出 16 种独特的 IGFALS 基因纯合或复合杂合失活突变。所有突变都发生在外显子 2 中，包括错义突变、带有过早终止密码子的移码、框内插入和无义突变。十三个突变在蛋白质的富含亮氨酸的重复区域中产生了缺陷。

▼ 动物模型

为了评估 IGFALS 和三元配合物的重要性，Ueki 等人（2000）产生了 Igfals 基因已失活的小鼠。该突变以孟德尔方式遗传，对存活率和出生体重没有任何影响。在 3 周龄后，在无效小鼠中观察到生长缺陷，到 10 周时达到 13%。尽管血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度分别降低了 62% 和 88%，但仍观察到了这种适度的表型。营业额增加是这些减少的原因，因为肝脏和肾脏的合成指数没有降低。令人惊讶的是，缺乏 Igfals 并不影响葡萄糖和胰岛素稳态。因此，IGF1 和 IGFBP3 的出生后积累需要 Igfals，但与支持本地产生的 IGF1 的主要作用的发现一致，它对生长并不重要。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 酸不稳定亚基缺乏
IGFALS，1-BP DEL，1338G
多梅内等人（2004）描述了一名 17 岁男孩，他的青春期开始延迟和青春期进展缓慢。儿童病史无异常，精神运动和神经发育正常。他在 14 岁时首次被转诊以评估青春期发育延迟，当时他的身高为 145.2 厘米（低于平均值 2.05 标准差），体重为 35.9 公斤。他是性发育和阴毛的坦纳第一阶段。两个睾丸的体积均为 3 ml。骨龄为 12.5 岁。生长激素对刺激性测试的反应正常，但 IGF1（ 147440 ）和 IGFBP3（ 146732 ）均显着降低），在用生长激素刺激后保持不变。生长激素刺激前后血清中检测不到酸不稳定亚基（见 ACLSD，615961）。IGFALS 基因的外显子 1 和 2 的测序揭示了一个 1 bp 的缺失，c.1338delG，它涉及位置 1334-1338 的 5 个连续鸟嘌呤中的 1 个。这种移码点突变导致在密码子 35（E35K）处用赖氨酸取代谷氨酸，并在酸不稳定亚基前体形式的第 120 位出现过早终止密码子。该患者被认为是该突变的纯合子；由于患者已被收养，因此无法获得父母 DNA。用重组人生长激素治疗 6 个月后，观察到肩胛下皮褶厚度减少，但对生长速度或 IGF1、IGFBP3 和酸不稳定亚基的血清水平没有有益影响。

.0002 酸不稳定亚基缺乏
IGFALS, CYS540ARG
多梅内等人（2007）描述了一个家庭，其中 3 个同胞完全缺乏酸不稳定亚基（ACLSD; 615961 ）。指示病例是一名青春期男性，生长和青春期发育迟缓（Tanner I 期，15.3 岁时身高的标准差（SD）评分为 -2.00）且对 GH（ 139250 ）治疗反应不佳。IGFALS 基因的完整测序揭示了外显子 2 突变的复合杂合性：1618C-T 转换导致母体等位基因上的 cys540 到 arg（C540R）取代，以及 9-bp 重复（c.583_591dup9; 601489.0003）预测在父本等位基因上的第七个富含亮氨酸的重复（S195_197Rdup）中插入 3 个额外的氨基酸。先证者受影响的兄弟姐妹携带相同的突变；第四个同胞携带重复突变。3 名受影响的同胞的 IGF1（ 147440 ）和 IGFBP3（ 146732 ）水平显着降低，酸不稳定亚基的血清水平无法检测到，无法形成三元复合物，以及中度胰岛素抵抗。他们都达到了正常的成年身高，但仍然低于他们的杂合兄弟。IGF 系统仅在杂合子携带者中受到轻微影响。多梅内等人（2007）得出结论，IGFALS 基因的单倍体不足没有明显的临床影响，对 IGF 系统的影响不大。

.0003 酸不稳定亚基缺乏
IGFALS，9-BP DUP，NT583
Domene 等人讨论了 IGFALS 基因（c.583_591dup9）中的 9-bp 重复，该基因在具有完全酸不稳定亚基缺陷（ACLSD; 615961 ）的同胞中以复合杂合状态发现（2007），见601489.0002。