线粒体复合物 I 缺陷，21 型核

线粒体复合体 I 缺乏核型 21（MC1DN21）是由染色体 14q12 上的 NUBPL 基因（ 613621 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

有关线粒体复合物 I 缺乏症的遗传异质性的讨论，请参见252010。

▼ 临床特征

卡尔沃等人（2010）报道了一名线粒体复合体 I 缺乏症患者，他在 2 岁时出现发育迟缓，尤其是运动技能。他从未实现过孤立行走。他出现了肌病、眼球震颤、共济失调、上运动神经元体征和失神发作。脑 MRI 显示脑白质营养不良，小脑皮层和深部白质受累。8 岁时，他出现痉挛、共济失调和言语问题。患者成纤维细胞在分光酶测定中仅具有 19% 的残留复合物 I 活性，而在试纸测定中具有 40% 的残留活性。用野生型 NUBPL 转导患者成纤维细胞恢复了复合物 I 的活性。

凯夫拉姆等人（2013）报告了 6 名患者，包括 2 名同胞，患有复合 I 缺乏症。所有患者在脑 MRI 上都有特征性的白质脑病模式。初步研究显示融合或多灶性脑白质病变，主要影响深部白质，同时不影响 U 型纤维和内外囊。胼胝体也有信号异常和肿胀。小脑皮质中存在信号异常，但深部白质中没有。大多数患者的后期影像学检查显示脑白质和胼胝体异常有所改善，但小脑异常和其他脑干异常恶化。一名患者胼胝体严重萎缩。所有患者在生命的最初几年由于共济失调而出现运动问题，但其他特征有所不同：一些患者表现出持续消退，而另一些患者表现出间歇性消退。5 名患者出现痉挛状态，只有 2 名患者实现了无支撑行走。认知能力在正常和显着缺陷之间变化。复合物 I 缺乏的范围在正常的 27% 和 83% 之间，残留的复合物 I 活性与临床严重程度之间没有相关性。

弗里德里希等人（2020）报告了具有 MC1DN21 的双胞胎兄弟姐妹。4 个月大时的脑 MRI 显示脑室周围白质、外囊、胼胝体和双侧丘脑异常 T2 高信号。丘脑也出现扩大。在 22 个月大时，MRI 显示幕上弥漫性高 T2 信号涉及皮层、白质和丘脑，而基底节、内侧枕叶、海马和脑干相对较少。MRS 显示较大的乳酸峰。6 个月大的同胞脑电图显示左右半球出现多灶性尖峰，背景减慢。异常实验室值包括血浆乳酸、血浆丙氨酸和尿有机酸升高，乳酸、丙酮酸和延胡索酸排泄升高。两个同胞都有眼球震颤样的眼球运动，一个有双侧苍白的视神经。两个同胞都有轻度的轴向张力减退和附肢张力亢进。患者成纤维细胞的呼吸链活性在复合物 I 中降低，在复合物 II、IV 和 V 中正常。

基莫尼斯等人（2021）报告了 4 名患者，包括 1 对同胞，在出生至 18 个月大之间出现神经系统症状。4例患者均出现运动迟缓和共济失调，3例认知障碍。同胞（患者 1A 和 1B）有震颤和眼球震颤。患者 3 有构音障碍、眼球震颤、痉挛、Leigh 样表型和单侧感音神经性听力损失。所有 4 名患者的脑部 MRI 均显示小脑萎缩。

▼ 分子遗传学

在患有线粒体复合体 I 缺乏核型 21 的患者中，Calvo 等人（2010）确定了 NUBPL 基因中 2 个突变的复合杂合性（613621.0001和613621.0002）。

Kevelam 等人在来自 5 个不相关家庭的 6 名患有复杂 I 缺乏症和脑 MRI 特征性白质脑病模式的患者中（2013）确定了 NUBPL 基因中的双等位基因突变（ 613621.0001 ; 613621.0003 - 613621.0006 ）。所有患者都携带至少 1 个复杂等位基因的拷贝（G56R/c.815-27T-C；613621.0001）。

Friederich 等人通过对患有复杂 I 缺乏症和脑 MRI 特征性白质脑病模式的双胞胎进行全外显子组测序（2020）鉴定了 NUPBL 基因中的复合杂合突变：M117I（ 613621.0007 ）和先前鉴定的剪接位点突变（ 613621.0005 ）。患者成纤维细胞中的蛋白质印迹分析未检测到对照成纤维细胞中存在的 NUBPL 信号。

Kimonis 等人在 4 名患有 MC1DN21 的患者中，包括 1 名同胞对（2021）鉴定了 NUBPL 基因中的复合杂合突变。两名患者（患者 2 和 3）在一个等位基因上具有先前确定的 c.815-27T-C/G56R（613621.0001），同胞（患者 1A 和 1B）在没有 G56R 的情况下具有 c.815-27T-C（613621.0008）一个等位基因；在另一个等位基因上，同胞和患者 3 具有错义突变（L104P；613621.0009），患者 2 具有先前确定的剪接位点突变（613621.0005）。

▼ 基因型/表型相关性

Kimonis 等人回顾了已报道的 MC1DN21 患者 NUBPL 基因中发现的突变（2021）指出，小脑功能障碍症状在具有或不具有 G46R 顺式突变（ 613621.0001 ; 613621.0008 ）的 c.815-27T-C 患者中普遍存在，但在没有这些突变的患者中不存在或很少。