脑异常、神经变性和骨硬化症; 集落刺激因子 1 受体

CSF1R 基因，也称为 c-FMS，编码集落刺激因子 1（CSF1；120420）的酪氨酸激酶生长因子受体，巨噬细胞和单核细胞特异性生长因子（Ridge 等，1990）。

CSF1R 基因在大脑中的单核吞噬细胞（称​​为小胶质细胞）中表达，小胶质细胞在神经元和大脑发育中发挥作用（Erblich 等人总结，2011 年），以及在骨矿化中起重要作用的破骨细胞中表达（Dai 等人的总结，2004 年）。由配体与受体结合触发的 CSF1R 磷酸化激活多个下游激酶途径，包括 PI3K（见171834）、ERK1/2（见176948）和 JNK（见601158）（Guo et al., 2019总结）。

▼ 克隆与表达

如何等（1996）确定了河豚（Fugu rubripes） 中人类 PDGFRB 和 CSF1R 基因的同源物序列。河豚和人 PGFRB 和 CSF1R 基因的氨基酸序列分别显示出 45% 和 39% 的总体同源性。

在出生后的小鼠大脑中，Erblich 等人（2011）发现 Csf1r 在小胶质细胞中表达，但不在神经元、星形胶质细胞或神经胶质细胞中表达。

▼ 基因结构

汉佩等人（1989）证明 FMS 基因由 21 个小外显子组成，这些外显子被大小从 6.3 kb 到小于 0.1 kb 的内含子中断。

罗伯茨等人（1988）证明 CSF1R 的 5 个非翻译外显子被 26-kb 内含子与 32-kb 受体编码序列隔开。此外，PDGFRB 基因的 3-prime 末端位于该外显子上游不到 0.5 kb 处。作者指出，尚未确定的 CSF1R 启动子/增强子序列可能仅限于分隔两个基因的核苷酸或可能位于 PDGFR 基因本身内。染色体定位、组织和编码氨基酸序列的相似性表明 CSF1R 和 PDGFR 基因是通过重复产生的。鼠 Fim2 前病毒整合区的人类同源物对应于 FMS 基因的 5 素端。

假基因

在对人类 FMS 基因的第一个内含子进行序列分析期间，Sapi 等人（1994）确定了编码核糖体蛋白 L7（RPL7; 604166 ）的开放解读码组。该序列与全长 RPL7 cDNA 序列相同，但缺少任何可识别的内含子，具有 30 bp 的 poly（A） 尾，并被 2 个 14 bp 的完美直接重复包围。萨皮等人（1994）证明，尽管 RPL7 序列的 5 个主要侧翼区域在完整的开放解读码组上游包含一个潜在的 TATA 框，但假基因（RPL7P） 没有被主动转录。

▼ 测绘

通过对小鼠-人体细胞杂交体的研究，FMS 致癌基因被分配到 5 号染色体。通过对具有明确定义的 5q 缺失的仓鼠-人细胞杂交体的研究，该位置缩小到 5q34（Groffen 等人，1984 年）。发现长臂上的顺序是着丝粒--leuS--HEXB--EMTB--FMS--CHR。通过原位杂交，Le Beau 等人（1986）将 FMS 基因分配给染色体 5q33.2 或 5q33.3，将 GMCSF（ 138960 ） 基因分配给染色体 5q23-q31。

罗伯茨等人（1988）证明 CSF1R 基因和 PDGFR1（ 173410 ） 基因在物理上以头对尾阵列相关联，在 PDGFRB 基因的多聚腺苷酸化信号和 CSF1R 基因的转录起点之间的距离小于 500 bp。通过脉冲场凝胶电泳，Eccles（1991）证明在小鼠中也是如此，其中 425-kb 片段与 PDGFR1 的 3 素末端和 CSF1R 的 5 素末端杂交。在河豚（河豚）中，How 等人（1996）证明这 2 个基因在具有 2.2 kb 基因间序列的头对尾阵列中紧密相连。

三个小鼠基因组结构域，Fim1、Fim2 和 Fim3，已被描述为前病毒整合区域，经常参与 Friend 鼠白血病病毒在体内或体外诱导的成髓细胞白血病发生的早期阶段。Fim2 已被确定为 Fms 原癌基因的 5 素数末端。范聪等人（ 1987 , 1989 ） 证实了人类 FIM2/FMS 在染色体 5q33 上的定位。通过对人/啮齿动物杂交体 DNA 的 Southern 印迹分析和原位杂交，他们将 FIM1 对应到人染色体 6p23-p22.3 和 FIM3 对应到人染色体 3q27。

Gross（2013）基于 CSF1R 序列（GenBank BC047521 ） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 CSF1R 基因对应到染色体 5q32。

▼ 基因功能

近藤等人（2000）表明，通过外源性表达的白细胞介素 2 受体的刺激，可以将克隆形成的共同淋巴祖细胞（一种仅产生淋巴细胞（T、B 和自然杀伤细胞）的骨髓驻留细胞）重定向到骨髓谱系（ 146710 ） 和 GMCSF 受体（ 138981 , 306250 ）。对 IL2 受体 β 链突变体的分析表明，粒细胞和单核细胞分化信号由不同的细胞质结构域触发，表明导致这些独特发育结果的信号通路是可分离的。最后，Kondo 等人（2000）表明 GM-CSF 和巨噬细胞集落刺激因子（CSF1R） 的内源性骨髓单核细胞细胞因子受体在更原始的造血干细胞上以低到中等水平表达，在常见的淋巴祖细胞上不存在，并且在骨髓谱系诱导后被上调。 IL2（ 147680 ）。近藤等人（2000）得出结论，细胞因子信号传导可以调节细胞命运决定，并提出淋巴定型的关键步骤是下调驱动骨髓细胞发育的细胞因子受体。

法乔等人（2003）逆转录病毒转导的 β-3 整合素（ITGB3; 173470 ） -/- 具有嵌合 CSF1R 结构的破骨细胞前体，含有各种细胞质结构域突变，并发现 CSF1R tyr697 是破骨细胞生成和 ERK 激活正常化所必需的（参见176948）。FOS（ 164810 ） 的过表达使体外 ITGB3 -/- 破骨细胞的数量正常化，但不能使其再吸收牙本质的能力正常化。法乔等人（2003）得出结论，虽然 CSF1R 和 α-V-β-3 整合素通过共同激活 ERK/FOS 信号通路在破骨细胞生成过程中协作，但整合素对于基质降解至关重要。

使用命运映射分析，Ginhoux 等人（2010）表明成人小胶质细胞来源于原始巨噬细胞。他们表明，小胶质细胞在缺乏集落刺激因子 1（CSF1; 120420 ） 但在 Csf1 受体缺陷小鼠中不存在的小鼠中发育。体内谱系追踪研究确定，成年小胶质细胞来源于表达 Runx1（ 151385 ） 的原始骨髓祖细胞，这些祖细胞在胚胎第 8 天之前出现。Ginhoux 等人（2010）得出的结论是，他们的结果将小胶质细胞确定为单核吞噬细胞系统中的个体发育不同的群体，并且对使用胚胎衍生的小胶质细胞祖细胞治疗各种脑部疾病具有影响。

▼ 细胞遗传学

勒博等人（1986）发现 FMS 和 GM-CSF 基因均从 2 例难治性贫血和 del（5）（q15-q33.3） 患者的骨髓细胞中的染色体 5q- 中缺失（参见染色体 5q 缺失综合征；153550） .

摩根等人（1986）指出，在几个恶性组织细胞增多症病例中发现了 5q35 的断裂，这是一种以发热、进行性消瘦、淋巴结病、肝脾肿大和非典型组织细胞在成熟的各个阶段增殖和频繁吞噬活动为特征的肿瘤过程。他们认为，在分子水平上，5q35 带的变化可能会影响负责单核吞噬细胞生长因子受体的 FMS 癌基因，从而导致恶性组织细胞增多症。奔驰-勒莫因等人（1988）还提出 5q35 中的一个断点可能对恶性组织细胞增多症的发展至关重要。

博尔特伍德等人（1991）发现 10 名骨髓增生异常和 5q 缺失患者的 CSF1R 等位基因缺失；6 个是半合子，4 个是 CSF1R 丢失的纯合子。博尔特伍德等人（1991）提出，这种造血生长因子受体基因的缺失可能在髓性白血病的发病机制中也很重要。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

在 110 名患有骨髓增生异常和白血病的患者中，Ridge 等人（1990）在 14（12.7%） 和 2（1.8%） 的 CSF1R 基因的密码子 969 和密码子 301 中发现体细胞突变。显示密码子 969 处的酪氨酸残基参与负调节活性，该活性被氨基酸取代破坏。密码子 301 的突变通过配体孤立性和受体的组成型酪氨酸激酶活性导致肿瘤转化。体细胞突变在慢性粒单核细胞白血病（20%） 和 M4 型急性成髓细胞白血病（23%） 中最为普遍，两者均以单核细胞分化为特征。50 名血液学正常个体中的一名具有 969C-T 转变作为体质变化，这可能代表了这些特定恶性肿瘤的易感性。

Lamprecht 等人（2010）发现霍奇金淋巴瘤中的 Reed-Sternberg 细胞（ 236000） 证明了 CSF1R 和 CSF1 mRNA 的上调和 CSF1R 的组成型激活，这与 Reed-Sternberg 细胞的增殖增加有关。非霍奇金细胞系不表达这两种基因，表明 Reed-Sternberg 细胞中的表达异常。对 Reed-Sternberg 细胞中 CSF1R 转录物的分析表明，使用了位于正常骨髓转录起始位点上游约 6.2-kb 的替代转录起始位点：该序列对应于哺乳动物表观 LTR 反转录转座子（MALR） 的长末端重复（LTR） ） THE1B 家族。源自古代逆转录病毒感染的 LTRs 已经在哺乳动物基因组中积累，哺乳动物生物体已经设计了许多监视机制来在发育早期使这些元素沉默，通常是通过 DNA 甲基化。164011 ） 在 Reed-Sternberg 细胞中表达。进一步的研究表明，LTR 通常受到表观遗传甲基化的抑制，而 Reed-Sternberg 细胞已经失去了这种甲基化。此外，几乎所有研究的 Reed-Sternberg 细胞都失去了转录抑制因子 CBFA2T3（ 603870 ） 的表达。在间变性大细胞淋巴瘤中也发现了 LTR 驱动的 CSF1R 转录物。Lamprecht 等人（2010）提出抑制 CSF1R 信号传导可能对霍奇金淋巴瘤具有治疗价值。

具有球状体的遗传性弥漫性白质脑病

通过连锁分析，然后对Swerdlow 等人报道的具有球状遗传性弥漫性白质脑病（HDLS; 221820 ） 的家族进行全外显子组测序（2009），Rademakers 等人（2012）确定了 CSF1R 基因中的杂合突变（ 164770.0001 ）。在另外 13 名具有 HDLS 的先证者中对该基因进行测序，在每名先证者中鉴定出不同的杂合突变（参见，例如，164770.0002 - 164770.0005）。在可获得多个受影响个体的 DNA 的所有家庭中，这些突变与疾病共同分离，包括Baba 等人报道的家庭（2006）. 该表型的特征是成人发病的一种快速进展的神经退行性疾病，其特征是行为、认知和运动的变化。患者通常在发病后 6 年内死于痴呆。脑成像显示脑白质出现斑片状异常，主要影响额叶和顶叶。一些错义突变的体外功能表达研究表明，突变蛋白没有显示自磷酸化，这表明激酶活性的缺陷也可能影响下游靶标。由于 CSF1R 组装成同源二聚体，突变蛋白可能也以显性负向方式起作用。总体而言，研究结果表明，由 CSF1R 突变引起的小胶质细胞信号传导和功能缺陷可导致中枢神经系统退化。

在 7 名患有 HDLS 的日本先证者中，Konno 等人（2014）鉴定了 CSF1R 基因中的 6 个不同杂合突变（参见，例如，164770.0004；164770.0006 - 164770.0008）。其中两个突变导致蛋白质被截断，表明单倍体不足足以引起这种疾病。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，没有一个突变的 CSF1R 蛋白，包括那些由错义突变引起的蛋白，能够自磷酸化。然而，突变体与野生型的共表达并没有抑制野生型自磷酸化，表明突变不以显性负性方式起作用。

脑异常、神经退行性变和骨硬化症

在来自 3 个无关家庭的 6 名患有脑异常、神经退行性变和骨硬化症（BANDDOS; 618476 ） 的患者中，Guo 等人（2019）鉴定了 CSF1R 基因中的纯合或复合杂合突变（ 164770.0010 - 164770.0014 ）。通过全外显子组或全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。鉴定出五种不同的突变，包括复合杂合性中的无义和错义变体（见164770.0010）、复合杂合性中的框内缺失和深内含子突变（见164770.0012）以及纯合性中的深内含子突变（见 164770.0012）。164770.0014）。3 个变体的体外功能表达研究表明，它们与 JNK（MAPK8; 601158 ） 磷酸化降低有关，与功能受损一致。作者指出，这些患者的骨骼表型不如 Csf1r 缺失小鼠中观察到的那么严重，这表明某些突变可能导致等位基因亚型。然而，总体研究结果表明，导致 CSF1R 降低的双等位基因突变会产生骨骼表型，因为导致 HDLS 的杂合突变不会导致骨骼异常。此外，郭等人（2019）注意到他们研究中的杂合亲本携带者没有表现，这表明HDLS突变可能通过显性负效应起作用。

Oosterhof 等在 2 名具有不同 BANDDOS 表现的无关患者中（2019）鉴定了 CSF1R 基因中的纯合突变（164770.0015和164770.0016）。未进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但 1 是剪接位点突变（ 164770.0015 ），预计会导致功能丧失，另一个是错义突变（ 164770.0016 ），预计会出现亚形态影响。具有错义突变的患者没有明显的骨骼受累。

▼ 动物模型

戴等人（2004 年）发现 Csf1r 缺失小鼠频繁发生自发性骨折和骨强度降低，这与骨骺软骨细胞区域扩大、皮质形成不良、胶原纤维杂乱无章以及基质结构严重紊乱有关。由于 Csf1r 在破骨细胞中表达，研究结果表明突变小鼠在板层骨形成过程中缺乏破骨细胞介导的成骨细胞调节。

相川等人（2010）发现小鼠 MOZ/TIF2（见601408） 诱导的具有高表达 Csf1r 的 AML 干细胞在移植到受辐射的小鼠中时比具有相同量的 MOZ/TIF2 蛋白和低表达 Csf1r 的 AML 干细胞具有更高的白血病起始活性。高 Csf1r 表达细胞具有粒细胞-巨噬细胞祖细胞和分化的单核细胞的表型。在因这些细胞而患白血病的小鼠中，与对照相比，用靶向 Csf1r 表达细胞的药物诱导型自杀基因治疗导致白血病治愈长达 6 个月。在 Csf1r 缺陷小鼠中，AML 的诱导受到抑制，并且 Csf1r 抑制剂减缓了 MOZ/TIF2 诱导的 AML 的进展。Csf1r 表达增加主要是由于造血转录因子 PU.1（ 165170），这是通过增加 Csf1r 的转录来启动和维持 MOZ/TIF2 诱导的 AML 所必需的。相川等人（2010）提出 CSF1R 对 MOZ 融合诱导的白血病至关重要，并指出靶向 PU.1 可能是一种治疗选择。

Erblich 等人（2011）发现 Csf1r-null 小鼠出生后大脑发育异常，包括脑室扩大、脑室周围变化、实质体积减少、大脑皮层变薄和脑积水倾向。这些变化与大脑中小胶质细胞数量的严重减少有关。突变小鼠也过早死亡。

奥斯特霍夫等人（2019）发现敲除斑马鱼中的 csf1r 同源物导致大脑中缺乏小胶质细胞。与对照组相比，突变动物的椎弓更小，作者认为这可能会重现骨硬化症。这些异常与 cux1（ 116896 ） 的下调有关，cux1 是神经元中存在的一种转录因子。

▼ 等位基因变体（ 16 个示例）：

.0001 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、MET875THR
最初由Swerdlow 等人报道的具有球体的遗传性弥漫性白质脑病（HDLS; 221820 ）的大家庭的受影响成员（2009），Rademakers 等人（2012）鉴定了 CSF1R 基因外显子 20 中的杂合 2624T-C 转换，导致细胞内酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基发生 met875-to-thr（M875T） 取代。在 1,436 名对照中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白未显示自磷酸化，表明激酶活性缺陷可能也会影响下游靶标。由于 CSF1R 组装成同型二聚体，突变蛋白也可能以显性负性方式起作用。

.0002 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、GLU633LYS
在一个大家族的受累成员中，患有球体遗传性弥漫性白质脑病（HDLS; 221820 ），最初由Baba 等人报道（2006），Rademakers 等人（2012 年）在 CSF1R 基因的第 14 外显子中发现了一个杂合的 1897G-A 转换，导致细胞内酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基发生 glu633-to-lys（E633K） 取代。在 1,436 名对照中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白未显示自磷酸化，表明激酶活性缺陷可能也会影响下游靶标。由于 CSF1R 组装成同型二聚体，突变蛋白也可能以显性负性方式起作用。

.0003 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、IVS12AS、AG、-2
在一对挪威单卵双胞胎中，遗传性弥漫性脑白质脑病伴球状体（HDLS; 221820 ），Rademakers 等人（2012）确定了 CSF1R 基因（1754-2A-G） 的内含子 12 中的杂合从头 A 到 G 转换，导致外显子 13 的跳过，34 个连续氨基酸的框内丢失，以及插入一个丙氨酸残基。预计该突变会导致细胞内酪氨酸激酶结构域中多个氨基酸的丢失。

.0004 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、ILE794THR
Rademakers 等人在患有球状体遗传性弥漫性白质脑病（HDLS; 221820 ）的家族中受影响的成员中（2012）鉴定了 CSF1R 基因外显子 18 中的杂合 2381T-C 转换，导致细胞内酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基中的 ile794 到 thr（I794T） 取代。在 1,436 名对照中未发现该突变。

绀野等人（2014）在 2 名不相关的日本 HDLS 患者中发现了杂合 I794T 替代。一个人有这种疾病的家族史。HEK293 细胞的体外功能表达测定表明突变蛋白没有发生自磷酸化，但突变体与野生型的共表达不抑制野生型自磷酸化，表明突变不以显性负性方式起作用。

.0005 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、ASP837TYR
Rademakers et al.在一名患有散发性遗传性弥漫性脑白质脑病伴球状体（HDLS; 221820 ）的女性中（2012）鉴定了 CSF1R 基因外显子 19 中的杂合 2509G-T 颠换，导致细胞内酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基发生 asp837 到酪氨酸（D837Y） 取代。在 1,436 名对照中未发现该突变。该患者在临床上被诊断出患有类似于皮质基底节综合征的疾病，并且是从一组有各种神经系统症状的 93 名患者中确定的。在 43 岁时，她在表达自己、找词和用右手和腿执行运动任务方面逐渐下降。大约 2 年后，她出现执行功能障碍、运动迟缓、反射亢进、失用、上肢僵硬和下肢痉挛。神经功能迅速恶化，她在 50 岁时去世。

.0006 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R，1-BP INS，2060T
在一名患有球状体遗传性弥漫性白质脑病（HDLS; 221820 ） 的日本女性中，Konno 等人（2014）鉴定了 CSF1R 基因中的杂合 1-bp 插入（c.2060insT），导致移码和过早终止（Ser688GlufsTer13）。在 dbSNP 数据库或 124 名健康对照中未发现该突变。她在 41 岁时发病，并在 54 岁时去世；没有类似疾病的家族史。在患者的脑组织中几乎无法检测到突变蛋白，这表明它经历了无意义介导的 mRNA 衰变，导致单倍体不足。HEK293 细胞的体外功能表达测定表明突变蛋白没有发生自磷酸化，但突变体与野生型的共表达不抑制野生型自磷酸化，表明突变不以显性负性方式起作用。

.0007 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、IVS18DS、GT、+1
在一名患有遗传性弥漫性球状白质脑病（HDLS; 221820 ） 的日本男性中，Konno 等人（2014 年）在 CSF1R 基因的第 18 号内含子（c.2442+1G-T）中发现了一个杂合的 G 到 T 颠换，导致剪接位点突变。患者组织显示 3 个异常剪接变体，外显子 18 被跳过，均导致蛋白质截短。患者脑组织的蛋白质印迹分析显示全长蛋白的表达显着降低。HEK293 细胞的体外功能表达测定表明突变蛋白没有发生自磷酸化，但突变体与野生型的共表达不抑制野生型自磷酸化，表明突变不以显性负性方式起作用。

.0008 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、ALA781GLU
在一名患有球状体遗传性弥漫性白质脑病（HDLS; 221820 ） 的日本女性中，Konno 等人（2014）鉴定了 CSF1R 基因中的杂合 c.2342C-A 颠换，导致酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基发生 ala781-to-glu（A781E） 取代。在 dbSNP 数据库或 124 个对照中未发现该突变。HEK293 细胞的体外功能表达测定表明突变蛋白没有发生自磷酸化，但突变体与野生型的共表达不抑制野生型自磷酸化，表明突变不以显性负性方式起作用。

.0009 白质脑病，遗传性弥漫性，球状体
CSF1R、ARG782HIS
家族成员（FTD368） 患有遗传性弥漫性球状白质脑病（HDLS; 221820 ），最初由Knopman 等人报道（1996），尼科尔森等人（2013）鉴定了 CSF1R 基因外显子 18 中的杂合 c.2345G-A 转换，导致激酶结构域中的 arg782-to-his（R782H） 取代。该突变与家族中的疾病分离，在 1,089 名非西班牙裔白人对照个体中未发现。HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，R782H 突变消除了 CSF1R 自磷酸化，这将抑制下游信号传导。由于该家庭最初接受了色素性正色性脑白质营养不良（POLD） 的临床病理学诊断，因此研究结果表明 POLD 和 HDLS 是单一疾病实体。

.0010 脑异常、神经退化和骨硬化症
CSF1R、PRO132LEU
在一个 4 岁的巴西男孩（A 家庭）中，患有脑部异常、神经退行性变和骨硬化症（BANDDOS；618476），Guo 等人（2019）确定了 CSF1R 基因中的复合杂合突变：c.395C-T 转换（c.395C-T，NM_005211），导致 pro132 到亮白（P132L） 取代，以及 c.1441C-T 转换, 导致 gln481-to-ter（Q481X; 164770.0011） 替代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。P132L 变体曾在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现，而 c.1441C-T 在来自 1,200 名老年健康巴西人的 1 名对照中被发现。对患者细胞的分析表明，无义突变导致无义介导的 mRNA 衰变。体外功能表达研究表明，携带 P132L 突变的细胞显着降低了 CSF1R 介导的 JNK（ 601158 ） 磷酸化，与功能丧失一致。

.0011 脑部异常、神经退化和骨硬化症
CSF1R、GLN481TER
讨论 CSF1R 基因中的 c.1441C-T 转换（c.1441C-T，NM_005211），导致 gln481-to-ter（Q481X） 取代，在脑异常患者的复合杂合状态下发现、神经退行性变和骨硬化症（BANDDOS; 618476 ），郭等人（2019），见164770.0010。

.0012 脑部异常、神经退化和骨硬化症
CSF1R，IVS13AS，乔治亚州，-119
在一名患有脑异常、神经退行性变和骨硬化症（BANDDOS; 618476 ）的 37 岁日本女性（B 家庭）中，Guo 等人（2019）鉴定了 CSF1R 基因中的复合杂合突变：内含子 13 中的 G 到 A 转换（c.1859-119G-A，NM_005211），导致异常剪接和 3 bp 框内缺失（c .1879_1881del; 164770.0013），导致细胞内激酶结构域中 lys627 的缺失。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在任何可用的数据库中都没有发现任何变体，包括 gnomAD。对患者细胞的分析表明，c.1859-119G-A 变体导致了 117 bp 的插入，从而导致了一个拉长的蛋白质（Ser620delins40）。体外功能表达研究表明，携带这两种突变的细胞显着降低了 CSF1R 介导的 JNK（ 601158 ） 磷酸化，与功能丧失一致。

.0013 脑异常、神经退化和骨硬化症
CSF1R，3-BP DEL，NT1879
讨论 CSF1R 基因中的 3-bp 框内缺失（c.1879_1881del，NM_005211），导致细胞内激酶结构域中 lys627 的缺失，这在脑异常、神经变性患者的复合杂合状态中发现和郭等人的骨硬化症（BANDDOS; 618476 ）（2019），见164770.0012。

.0014 脑异常、神经退化和骨硬化症
CSF1R、2-BP DEL、IVS14、1969+115_1969+116
在 2 个同胞中，由近亲迦勒底人父母（家庭 C）所生，患有脑异常、神经退行性变和骨硬化症（BANDDOS；618476），Guo 等人（2019）在 CSF1R 基因的内含子 14 深处发现了一个纯合 2-bp 缺失（c.1969+115_1969+116，NM_005211）。通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的变异与家族中的疾病分离。对患者细胞的 RT-PCR 分析显示插入了 99 bp 的异常转录本，导致提前终止（Pro658SerfsTer24）。然而，突变受到无义介导的 mRNA 衰变的影响，表明功能完全丧失。

.0015 脑异常、神经退化和骨硬化症
CSF1R、IVS12AS、GC、-1
Oosterhof 等人研究了一名男婴，该男婴由阿拉斯加原住民血统（CSF1R_01 家族）的近亲出生，患有脑部异常、神经退行性变和骨硬化症（BANDDOS；618476）（2019）鉴定了 CSF1R 基因的内含子 12 中的纯合 G 到 C 颠换（c.1754-1G-C，NM_005211.3）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。预计该变体会导致外显子 13 的跳跃，并在酪氨酸激酶结构域内产生符合框架的蛋白产物变化（Gly585_Lys619delinsAla）。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未找到该变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失。患者在 10 个月大时死于菌血症。

.0016 无骨硬化症的脑异常和神经变性
CSF1R、HIS643GLN
在一名 24 岁的男性中， Oosterhof 等人出生于阿拉伯近亲父母（CSF1R_02 家族），患有脑异常和神经退行性变（BANDDOS； 618476）（2019）鉴定了 CSF1R 基因的内含子 14 中的纯合 c.1929C-A 颠换，导致激酶结构域中的 his643-to-gln（H643Q） 取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中找不到它。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失，很可能具有亚形态效应。X 射线显示没有骨硬化症的证据，也没有已知的低钙血症病史。一个同样受影响的兄弟在 21 岁时去世，但 DNA 无法用于研究。