红细胞生成障碍性贫血，先天性，II 型

先天性红细胞生成异常性贫血 II 型（CDAN2）是由染色体 20p11 上 SEC23B 基因（ 610512 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

有关 CDA 遗传异质性的一般描述和讨论，请参见 CDAN1A（ 224120 ）。

▼ 临床特征

Verwilghen 等人（1969）报道了 2 个家庭。德洛齐奥等人（1962 年）研究了一名受累妇女和 2 个受累姐妹。无法检查父母。他们通过骨髓染色体研究证明了内多倍体。皮肤细胞核型正常。他们指出，在有丝分裂过程受突变基因影响的植物和动物中，已知有几种情况。克鲁克斯顿等人（1969）观察了 5 名患者，包括 2 名姐妹，他们似乎患有相同的疾病：以红细胞多核为特征的贫血、无效的红细胞生成以及某些人的酸化血清溶解红细胞。

调查等人（1972）描述了 10 名兄弟姐妹中的 3 例。他们描述了骨髓中戈谢样组织细胞的发生，类似于在慢性粒细胞性白血病和地中海贫血中看到的那些。他们做出了重要的观察，即杂合子可能表现出一些没有临床疾病的 HEMPAS 血清学异常。抗 I 抗体（ 110800 ）对裂解的敏感性增加是 HEMPAS 的一个特征。洛文塔尔等人（1980）报告了一名非典型病例，该男子是第一堂兄盎格鲁-撒克逊婚姻的产物，其双胞胎兄弟也受到影响。在 43 岁时，该男子表现出 2 个不寻常的特征：严重的痛风石样痛风和巨大的脾肿大。血液学特征表明，这对双胞胎的疾病代表了一种独特的先天性红细胞生成异常性贫血。

在一项对 41 名 CDA II 患者的回顾性研究中，Perrotta 等人（2000）发现同时患有吉尔伯特综合征（ 143500 ）的患者患高胆红素血症和胆结石形成的风险显着增加，并且诊断胆结石的年龄明显更早。

Iolascon 等人（2001 年）回顾了国际 CDA II 登记处登记的来自无关家庭的 98 名患者的数据。就诊时的平均年龄为 5.2 +/- 6.1 岁。66% 的病例出现贫血，53.4% 的病例出现黄疸。正确诊断的平均年龄为 15.9 +/- 11.8 岁。在可获得数据的患者中，23% 的患者在新生儿期出现贫血，其中 10 人需要输血。与脾切除前的值相比，脾切除产生的血红蛋白增加（P 小于 0.001）和胆红素水平降低（P = 0.007）。初步数据表明，无论血色病基因型如何，都会发生铁过载。

比安奇等人（2009）报告了来自 10 个无关家庭的 13 名 CDA II 型患者。11名患者为意大利人，1名玻利维亚人，1名罗马尼亚人。诊断年龄为 2 至 54 岁。可变但常见的特征包括脾切除术、输血、胆石症、胆囊切除术、贫血、网织红细胞增加、未结合胆红素增加、红细胞渗透脆性增加和红细胞低糖基化。只有 1 名患者出现新生儿黄疸。

▼ 生化特征

CDA II 型，也称为“具有阳性酸化血清（HEMPAS）试验的遗传性红细胞多核症”，其特点是酸化血清试验呈阳性，并且在暴露于抗 i 和抗 i 抗体时红细胞溶解增加。110800）（温特和海因佩尔，1967 年）。

贝恩斯等人（1982）发现优势整合膜蛋白的电泳异常，带 3 - 特别是在蛋白质的细胞外结构域，即糖基化部分。这一发现与晚期成红细胞细胞膜的形态学变化相关。福田等人（1984）发现红细胞膜的带 3 和带 4.5 没有被 HEMPAS 红细胞中的乳糖胺聚糖糖基化，而通常这些蛋白质具有乳糖胺聚糖。通过分析 HEMPAS 带 3 的碳水化合物结构，Fukuda 等人（1987）证明了乳糖胺聚糖糖基化停止的点。他们进一步表明，在阻滞部位起作用的酶 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 II 在 HEMPAS 患者中存在缺陷，并表明这是主要缺陷。他们得出的结论是，迄今为止，HEMPAS 在先天性代谢错误中是独一无二的，因为它是糖蛋白生物合成的缺陷。

福田等人（1990）研究了 HEMPAS 的一个新病例（GC），这改变了他们对疾病基本缺陷性质的看法。大多数 HEMPAS 患者的酶缺陷以前被认为是 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 II 的活性降低，导致蛋白质上缺乏聚乳糖胺并导致聚乳糖胺脂质的积累。福田等人（1990）发现GC细胞显示出显着降低的聚乳糖胺聚糖蛋白的糖基化和红细胞膜中未完全加工的天冬酰胺连接的寡糖。与早期研究的病例相比，GC 细胞的 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 II 活性正常，但 α-甘露糖苷酶 II（α-ManII）活性较低。来自正常、GC 和其他无关 HEMPAS 细胞的 poly（A）+ mRNA 的 Northern（RNA）分析均显示在 7.6-kb 位置处有双条带，由 α-ManII cDNA 探针检测到，但这些条带在 GC 细胞中表达已降至正常值的 10% 以下。在 GC 和正常基因组 DNA 的 Southern 分析中，α-ManII cDNA 探针检测到的限制性片段模式无法区分。结果被解释为表明 GC 细胞中含有 α-ManII 编码基因的突变导致 α-ManII mRNA 的低效表达，无论是通过减少转录还是信息不稳定性。因此，作者得出结论，HEMPAS 是由编码合成天冬酰胺连接寡糖所必需的酶的缺陷基因引起的。

▼ 测绘

米萨戈等人（1995）证明编码高尔基体 α-甘露糖苷酶 II（MAN2A1; 154582 ）的基因对应到染色体 5q21-q22。然而，加斯帕里尼等人（1997）排除了与 CDAN II 型中这个和 2 个其他候选基因的联系。他们在 12 个意大利南部家庭中进行了全基因组连锁搜索，其中包括 1 个近亲家系。在染色体 20q 上使用 7 个标记获得阳性 lod 分数。使用 D20S863 在 theta = 0.0 时获得 4.73 的 lod 分数。HOMOG 计划证明了遗传同质性。连锁不平衡研究表明，D20S863 的 1 个等位基因与疾病之间存在强关联，这表明主要突变来自共同祖先。在完整的报告中，Gasparini 等人（1997）声明 CDA II 基因的细胞遗传学位置为 20q11.2。使用标记 D20S863 在重组分数为 0.00 时获得了 5.4 的最大 2 点 lod 分数。用相同的标志物检测到与疾病等位基因相关的有力证据。

施瓦茨等人（2009）研究了 5 个 CDAN II 型近亲家庭，使用全基因组 SNP 分析筛选纯合染色体区域。他们在染色体 20p12.1-p11.23 上发现了一个纯合区域。他们注意到 CDAN2 基因座最初被对应到 20q11.2；然而，更多当前的 contig 构建已将具有最高 CDAN2 lod 分数的标记重新定位到染色体 20p11 上的最小纯合性区域。

排除研究

福田等人（1992）提出的生化数据表明 CDA II 型是由于缺乏 N-乙酰葡糖胺基转移酶 II 或 α-甘露糖苷酶 II。然而，Iolascon 等人的连锁分析（1997）将 CDAN2 基因置于 20q11.2 上，排除了编码这些蛋白质的基因。

斑马鱼的 retsina（ret）表型是由编码红系阴离子交换蛋白-1（AE1; 109270 ）的基因突变引起的。在 ret 鱼中观察到的大量双核红细胞、“双膜”的存在以及 AE1 翻译后糖基化的减少让人想起人类 CDA II。佩罗塔等人（2003）排除了 AE1 基因作为人类 CDA II 的原因。这不是一个不太可能的发现，因为 AE1 对应到 17 号染色体，并且大多数 CDA II 家族显示与 20q 的联系。此外，AE1 在小鼠和牛中的完全失活会导致严重的溶血性贫血，但不会导致 CDA II 表型。在人类中，缺乏红系 AE1 会导致严重的遗传性球形红细胞增多症（ 109270 ），但不会导致 CDA II。

▼ 异质性

Iolascon 等人证明了 II 型先天性红细胞生成异常性贫血的遗传异质性（1998）他们发现了 2 个不相关的家族，其中 CDA II 与染色体 20q11 上的 CDAN2 基因座无关。第一个家庭来自意大利南部爱奥尼亚海的一个小镇。受影响个人的三个祖父母有相同的姓氏。命题生于1982年；在 3 日龄时，严重的黄疸需要换血。观察到严重的血小板减少症。在后来的几年里，贫血很少需要输血，血小板计数总是很低。骨髓研究和电子显微镜显示 CDA II 的特征与巨核细胞严重减少相关，但未显示双膜。第二个家庭来自意大利南部的莱切省，有 2 个受影响的同胞。

▼ 分子遗传学

Schwarz 等人在来自 23 个患有先天性红细胞生成异常性贫血 II 型家庭的受累个体中（2009）鉴定了 SEC23B 基因中的 18 个不同突变和 1 个缺失（参见，例如，610512.0001 - 610512.0005）。所有突变均处于纯合或复合杂合状态，符合常染色体隐性遗传。

比安奇等人（2009）在来自 10 个不相关的 CDAN2 家族的 13 名患者中鉴定了 SEC23B 基因中的 12 种不同突变（参见，例如，R217X，610512.0006 ）。最常见的突变是 E109K（ 610512.0001 ）和 R14W（ 610512.0002 ）。大多数患者是意大利人。

▼ 命名法

Crookston 和 Crookston（1972）建议命名为 HEMPAS，“遗传性红细胞多核性酸化血清试验阳性”（也称为 Ham 试验）的首字母缩写词。这似乎是遗传性红细胞生成异常性贫血最常见的形式。在Wendt 和 Heimpel（1967）的分类中，它被称为 II 型遗传性红细胞生成异常性贫血（请参阅105600和224120，了解 2 种不同形式的 CDA，它们的酸化血清试验未呈阳性。）

▼ 动物模型

施瓦茨等人（2009 年）发现斑马鱼胚胎中 Sec23b 基因的敲除导致受精后第 3 天下颌明显减少。与野生型相比，来自 Sec23b 沉默斑马鱼的红细胞显示出未成熟的双核红细胞增加。然而，完整的人类表型没有被复制，可能是由于斑马鱼的早期致死性。没有证据表明 N 连锁低糖基化或粗面内质网重复。