核受体共活化剂 4

雄激素受体（AR; 313700 ）是属于类固醇受体超家族的转录因子。在人脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中， Yeh 和 Chang（1996）使用 AR 的 C 末端作为诱饵，克隆了 NCOA4，他们将其命名为 ARA70。AR 诱饵和 NCOA4 之间的相互作用仅在二氢睾酮存在的情况下发生。推导出的 614 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 70 kD。它与由Santoro 等人从人类甲状腺中分离的 RET 融合基因（RFG） cDNA 编码的蛋白质具有 99% 的同源性（1994）. 小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 Ara70 在胸腺、前列腺、睾丸和肾上腺中的最高表达。在其他几个小鼠组织中发现了中间表达，在脑皮质、肝脏、脾脏和精囊中未检测到表达。

▼ 基因功能

Yeh 和 Chang（1996）表明 ARA70 是一种配体依赖的 AR 相关蛋白，在人前列腺癌细胞中作为一种激活剂发挥作用，在双氢睾酮或睾酮存在的情况下将 AR 转录活性提高 10 倍，而不是羟氟他胺。ARA70 仅轻微诱导人前列腺癌细胞中其他类固醇受体如雌激素受体（ 133430 ）的转录活性。

曼西亚斯等人（2014）使用定量蛋白质组学来鉴定人类细胞中一组新的和已知的富含自噬体的蛋白质，包括货物受体。与已知的货物受体一样，NCOA4 在自噬体中高度富集，并且与将货物受体复合物募集到自噬体中的自噬 8（ATG8）相关蛋白相关（参见例如 GABARAPL2, 607452）。对 NCOA4 相关蛋白的无偏鉴定揭示了铁蛋白重链（参见FTH1，134770）和铁蛋白轻链（FTL；134790），这是一种铁填充笼状结构的组成部分，可保护细胞免受活性铁物质的侵害，但通过自噬降解以释放铁. 曼西亚斯等人（2014）发现将铁蛋白输送到溶酶体需要 NCOA4，而 NCOA4 缺陷细胞无法降解铁蛋白导致细胞内生物可利用铁减少。曼西亚斯等人（2014 年）得出结论，他们的工作将 NCOA4 确定为铁蛋白自噬转换（ferritinophagy）的选择性货物受体，这对铁稳态至关重要，并为进一步剖析自噬体货物受体连接提供了资源。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析和 FISH，Minoletti 等人（1994）将 ELE1 基因对应到染色体 10q11.2。ELE1 基因从 RET 原癌基因（ 164761 ）映射超过 500 kb ，它也对应到染色体 10q11.2。

▼ 细胞遗传学

PTC3 癌基因（RET/PTC3）是 RET 原癌基因的活化形式，在甲状腺乳头状癌（PTC; 见188550 ）中经常重排。RET/PTC3 是由 10 号染色体上的 ELE1 和 RET 基因之间的结构重排引起的（Bongarzone 等人，1994 年），并且在切尔诺贝利核事故后的散发性和与辐射相关的 PTC 中均观察到。米诺莱蒂等人（1994）发现 2 个 PTC3 阳性 PTC 的核型没有显示出 10 号染色体异常的证据，这表明染色体 10q11.2 内的细胞遗传学上无法检测到的旁着丝粒倒位产生了 PTC3。为了了解使 RET 和 ELE1 基因成为“非法”重组的反复目标的分子基础，Bongarzone 等人（1997）检查了来自生活在切尔诺贝利事故污染地区的儿童的 6 个意大利散发性 RET/PTC3 阳性肿瘤和 3 个与辐射相关的肿瘤中包含 ELE1/RET 断点的基因组区域；后一种肿瘤也表达 RET/PTC3 癌基因。他们发现两个基因中的断点都聚集在他们指定的 ELE1-bcr（1.8 kb）和 RET-bcr（1.9 kb）区域。在所有散发性肿瘤和 1 个切尔诺贝利后肿瘤中，ELE1/RET 重组对应于 2 个重排基因之间的短同源序列（3 至 7 bp）。此外，Bongarzone 等人（1997）观察到 ELE1-bcr 中切尔诺贝利后断点的有趣分布，该断点位于 Alu 元素内，或 2 个紧密的 Alu 元素之间，并且始终位于富含 AT 的区域。在 ELE1/RET 融合基因的情况下，ELE1 的 5' 末端与 RET 基因的酪氨酸激酶部分融合。有关 PTC1 嵌合癌基因的讨论，请参见601985。

克卢格鲍尔等人（2001 年）在 26 个切尔诺贝利核事故后 PTC 肿瘤样本中发现了 22 个相互和 4 个非相互的 ELE1 和 RET 重排。断点分布在两个基因的受影响内含子中，没有明显的聚类，在ELE1序列的2个Alu元件处没有断点积累。然而，在所有断点处或附近发现至少 1 个拓扑异构酶 I（ 126420 ）位点，表明该酶在 DNA 链断裂和/或 ELE1 和 RET 倒位的形成中具有潜在作用。由于在大多数断点处存在序列同源性的短区域和短的直接和反向重复，Klugbauer 等人（2001）得出结论，嵌合 ELE1/RET 和 RET/ELE1 基因是由非同源 DNA 末端连接机制形成的。

▼ 分子遗传学

男性生殖器男性化不足是一种常见的先天性疾病，但只有一小部分病例存在可识别的雄激素产生或雄激素受体异常。林等人（2001）研究了 27 名受试者，在这些受试者中，雄激素受体没有异常可以确定为男性化不足的生殖器的原因。他们同样发现NCOA4基因没有异常。