冯维勒布兰德病，1 型; 冯·维勒布兰德因子

VWF 基因编码血管性血友病因子（VWF），这是一种在凝血系统中起核心作用的大型多聚体糖蛋白，既是血小板-血管壁相互作用和血小板粘附的主要介质，也是凝血因子 VIII 的载体（F8；300841）。VWF 活性降低或异常会导致血管性血友病（VWD；参见193400），这是一种常见且复杂的遗传性出血疾病（Ginsburg 等人，1985）。

血管性血友病因子的受体是一个包含 4 种蛋白质的大型复合物：糖蛋白 Ib（GP1BA；606672和 GP1BB；138720）、血小板糖蛋白 IX（GP9；173515）和血小板糖蛋白 V（GP5；173511）。

▼ 克隆与表达

金斯伯格等人（1985）分离出与人类 VWF 基因相对应的重叠 cDNA 克隆。8.2-kb 转录物约占内皮细胞 mRNA 的 0.3%，但在检查的其他几个组织中检测不到。

萨德勒等人（1985）从培养的人脐静脉内皮细胞中分离出 cDNA 克隆。鉴定了两个插入片段，它们共同编码约 80% 的蛋白质。一个对应于循环成熟蛋白的 1 到 110 残基，第二个编码 C 末端的 1,525 个残基；两个克隆之间大约有 350 个残基的间隙。至少 3 个单独的多肽片段显示出内部重复的证据，表明其进化历史复杂。全长成熟蛋白质包含 2,050 个氨基酸（Titani 等人，1986 年）。

Bonthron 等人（1986）提出了 pre-pro-pro-von Willebrand 因子 cDNA 的核苷酸序列。

林奇等人（1985）还克隆了 VWF 基因，Lynch 等人（1986）指出，4 个不同的小组报告了从人内皮细胞 cDNA 文库中分离出 VWF 特异性克隆。

VWF 在内皮细胞和巨核细胞中作为 2,813 个残基的前蛋白合成。它二聚化，经过广泛的翻译后修饰，并作为成熟蛋白包装到内皮细胞 Weibel-Palade 小体和血小板 α 颗粒中。内皮细胞组成型分泌 VWF，而血小板在受到刺激时会释放 VWF。循环 VWF 多聚体由多达 40 个亚基组成，大小范围从 500 到 10,000 kD（Goodeve 评论，2010 年）。VWF 在巨核细胞和内皮细胞中合成，具有 22 个氨基酸的信号肽、741 个氨基酸的前肽和 2,050 个氨基酸的成熟 VWF（Goodeve 综述，2010 年）。

▼ 基因结构

曼库索等人（1989）得出结论，VWF 基因长约 178 kb，包含 52 个外显子。外显子从 40 到 1379 bp，内含子从 97 bp 到大约 19.9 kb。信号肽和前肽（血管性血友病抗原 II）由大约 80 kb DNA 中的 17 个外显子编码，而血管性血友病因子的成熟亚基和 3 素非编码区由基因其余部分的 35 个外显子编码。确定了许多重复序列，包括 14 个 Alu 重复序列和内含子 40 中约 670 bp 的多态性 TCTA 简单重复序列。编码同源结构域的基因区域具有相似的结构，通过基因片段重复支持了它们起源的模型。

通过对 VWF 的一系列重叠粘粒基因组克隆的研究，Collins 等人（1987）确定了转录起始位点、启动子区域的一部分和翻译终止密码子。他们的证据支持单倍体基因组中存在单个 VWF 基因。

▼ 测绘

Verweij 等人（1985）克隆了 VWF 的基因，并使用带有人类-啮齿动物杂交细胞组的 cDNA 探针将其分配到 12 号染色体。

通过体细胞杂交和使用该基因的 cDNA 克隆的原位杂交，Ginsburg 等人（1985）将 VWF 基因分配给 12pter-p12。

Shelton-Inloes 等人（1987）证实了该基因定位于 12 号染色体，并确定了 22 号染色体上的同源序列。VWF 基因是 12p13.3 上最远端定位的基因（NIH/CEPH 协作定位组，1992 年）。

巴罗等人（1993）表明，neurotrophin-3（NTF3; 162660 ） 和 von Willebrand 因子的基因座定位于人类的 12p13，并在小鼠 6 号染色体上密切相关。

假基因

曼库索等人（1991）报道，染色体 22q11-q13 上部分未加工的假基因长 21 至 29 kb，对应于 VWF 基因的外显子 23 至 34。他们发现了剪接位点和无义突变，表明假基因不能产生功能性转录本。通过对费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（ 151410 ） 患者的中期扩散进行原位杂交实验，Patracchini 等人（1992）发现假基因位于断点簇区域的着丝粒。

▼ 基因功能

Ruggeri（1997）在一系列关于血管生物学中细胞粘附的文章中回顾了 VWF，并借此机会回顾了对止血和血栓形成中血小板功能的理解。

斯波恩等人（1987）发现从内皮细胞 Weibel-Palade 小体释放的 VWF 与细胞外基质特别紧密结合。瓦格纳等人（1991）表明 VWF 前多肽是形成 Weibel-Palade 储存颗粒所必需的。在促分泌素刺激后，Weibel-Palade 小体经历胞吐作用并释放平均 100 微米的长 VWF 细丝，沿其长度捕获血小板。随后的血小板活化和聚集导致止血栓的形成（Michaux 等人，2006 年）。米肖等人（2006）确定在胞吐作用时释放到血流中的 VWF 前肽参与了与成熟 VWF 蛋白的前 3 个结构域的 pH 依赖性相互作用，这种相互作用是 VWF 细丝紧凑储存所必需的。他们表明，多聚化和管状储存是培养中受刺激的人脐静脉内皮细胞和小鼠激光损伤的提睾小静脉中长 VWF 细丝快速展开的先决条件。如果小管在胞吐作用之前被分解，则释放短或缠结的细丝，血小板募集减少。米肖等人（2006）得出结论，VWF 压缩成小管决定了 Weibel-Palade 小体的棒状形状，并且对蛋白质的止血功能至关重要。

ADAMTS13（ 604134 ） 在 VWF 的 A2 结构域中特异性切割 tyr1605 和 met1606 之间的肽键，从而起到调节 VWF 大小的作用。Kokame 等人（2004）确定了一种 73 个氨基酸的肽，他们将其命名为 VWF73，作为 ADAMTS13 可切割的最小 VWF 底物。VWF73 包含 VWF 的 asp1596 到 arg1668。

吴等人（2006）将 VWF73 切割成更短的肽段，发现包含 pro1645 到 lys1668 的 24 个氨基酸肽段是最短的肽段，它可以结合 ADAMTS13 并竞争性地抑制其对 VWF 衍生底物的切割。该肽和含有该核心序列的更长肽还抑制 ADAMTS13 对多聚体 VWF 的切割。这些结果表明在 ADAMTS13 上存在一个互补的扩展结合位点或外部位点。VWF 衍生底物中的 Asp1653-to-ala 和 asp1663-to-ala 突变显着降低了 ADAMTS13 对底物肽的切割率，而 glu1655-to-ala 突变显着提高了切割率。吴等人（2006）得出结论，ADAMTS13 上的外部位点与跨越 pro1645 至 lys1668 的 VWF 区域之间的离子相互作用在底物识别中起重要作用。

曹等人（2008）表明，在剪切应力和生理 pH 值和离子强度下，凝血因子 VIII（F8; 300841 ） 加速了 ADAMTS13 介导的 VWF 中 tyr1605/met1606 键的裂解速率约 10 倍。多聚体分析显示因子 VIII 优先加速高分子量（HMW） 多聚体的裂解。在用凝血酶（F2; 176930 ）预处理因子 VIII 后，因子 VIII 增强 ADAMTS13 裂解 VWF 的能力迅速丧失。曹等人（2008）得出结论，因子 VIII 在剪切应力下调节 ADAMTS13 对 VWF 的蛋白水解加工，这取决于因子 VIII 和 VWF 之间的高亲和力相互作用。

使用 ADAMTS13 和 VWF 的重组变体进行动力学分析，Gao 等人（2008）确定 VWF A2 结构域中 gln1624 和 arg1668 之间的片段与 ADAMTS13 的第一个血小板反应蛋白-1（见188060）结构域、富含半胱氨酸的结构域和间隔结构域相互作用。个体相互作用相对较弱，但它们一起增加了底物切割的速率。VWF A2 结构域中 gln1624 到 arg1641 的内部缺失不影响切割率，但 tyr1605-met1606 切割位点两侧的短缺失消除了切割。在 VWF 中将残基 N 端添加到 glu1554 会降低 ADAMTS13 对 VWF 的切割率。

▼ 生化特征

晶体结构

惠辛加等人（2002）提出了血小板受体糖蛋白 1B-α（GP1BA; 606672 ） 氨基末端结构域及其与 VWF 结构域 A1 的复合物的晶体结构。在复合体中，GP1BA 包裹在 A1 的一侧，提供 2 个由溶剂化电荷相互作用区域桥接的接触区域。这些结构解释了与出血性疾病相关的功能获得性突变的影响，并提供了剪切诱导激活的模型。

周等人（2011）确定了工程化 VWF A2 域的晶体结构。该结构在连接 α-3 和 β-4 的区域（残基 1591 到 1602）中包含一个 Ca（2+） 结合位点。asp1596 或 asn1602 的突变损害了 A2 域绑定 Ca（2+） 的能力。Ca（2+） 绑定稳定了A2 域并阻碍了A2 域的展开，从而保护它免受ADAMTS13 的切割。

▼ 分子遗传学

Sadler 和 Ginsburg（1993）报道了 VWF 基因和假基因的多态性数据库；Ginsburg 和 Sadler（1993）报告了一个点突变、插入和删除的数据库。

冯维勒布兰德病 1 型

艾肯布姆等人（1996）描述了荷兰的一个家庭，其中 3 名患有 1 型冯维勒布兰德病（ 193400 ） 且 VWF 水平为正常人的 10% 至 15% 的成员是 VWF 基因突变的杂合子（C1149R; 613160.0028 ）。共表达的正常 VWF 的分泌减少，并且该突变被认为会导致 pro-VWF 异二聚体的细胞内保留。

Schneppenheim 等人在 7 个意大利家庭的受影响成员和 1 名患有 von Willebrand 病“维琴察”的德国患者中（2000）鉴定了 VWF 基因中的杂合 R1205H 突变（ 613160.0027 ）。单倍型同一性，在 1 个意大利家族中存在微小差异，表明 R1205H 的遗传起源很常见但不是最近。这些组的表型特征为在存在高分子量和超高分子量多聚体（即所谓的“超正常”多聚体）时显示常染色体显性遗传和低水平的 VWF 抗原，类似于输注后在正常血浆中看到的那些。去氨加压素。

冯维勒布兰德病 2 型

在患有 2 型冯维勒布兰德病（ 613554 ） 的患者中，Bernardi 等人（1990）鉴定了 VWF 基因的一部分的杂合从头缺失，其中至少包含 1147 到 1854 密码子。VWF 抗原（VWF:Ag） 水平是正常水平的四分之一，瑞斯托菌素辅因子（VWF:RCo） 活性是严重受损。VWF 形态显示血浆和血小板中的高分子量多聚体减少，与 2A 型 VWD 一致。

扬努齐等人（1991）在 2A 型 von Willebrand 病患者中发现了 VWF 基因（ 613160.0001 ） 的杂合突变，其特征是 VWF 存在质的缺陷，导致没有大的和中间的 VWF 多聚体，这可能是由VWF 蛋白水解增加。

在 2 个 VWD 家庭中，1 个为 2B 型，另一个为 1 型，Eikenboom 等人（1994）确定了外显子 28 的 5 素末端的多个连续核苷酸变化，这些变化导致序列与 VWF 假基因相同，尽管它们被证明存在于活性基因中。艾肯布姆等人（1994）假设这些多重替换中的每一个都是由基因和假基因之间的重组事件引起的，而不是由单个突变事件引起的。因此，这些发现代表了涉及 12 号和 22 号染色体的染色体间基因转换。

在 2 个 VWD 2CB 型无关家庭的受影响成员中（见613554），Riddell 等人（2009）在 VWF 基因（W1745C; 613160.0040和 S1783A; 613160.0042 ） 的胶原蛋白结合 A3 结构域中发现了 2 个不同的杂合突变。， 分别）。患者有临床上显着的出血事件。实验室研究显示 VWF:RCo 与 VWF:Ag（RCo:Ag） 值正常，VWF 多聚体分析正常，瑞斯托菌素诱导的血小板聚集正常，但 VWF 胶原蛋白结合活性与 VWF 抗原（CB:Ag） 的比率显着降低对抗 III 型胶原蛋白和 I 型胶原蛋白。DDAVP 治疗产生了良好的功能反应，VWF:CB 升高，这是由于循环 VWF 量的总体增加，即使胶原蛋白结合的质量缺陷仍然存在。这些发现和体外表达研究表明，这些突变蛋白引起了胶原结合的特定缺陷，Riddell 等人（2009）建议代表一种称为“VWF 2CB”的新型分类亚型。

VWF:RCo/VWF:Ag 比率降低意味着 VWD 2M 型缺陷，其特征是在正常多聚体结构存在下 VWF-血小板相互作用降低。根据实验室发现，Flood 等人（2010）观察到，在所有被归类为 2 型 VWD 的人群中，非裔美国人（80%） 与白种人（30%） 相比，2M 型 VWD 的比例过高。此外，尽管大多数非裔美国人的出血症状很少显着降低的 VWF:RCo/VWF:Ag 比率。对 59 名非裔美国人和 113 名高加索人对照的遗传分析确定了一个非同义 SNP（asp1472-to-his；D1472H；rs1800383） 在 VWF 基因 A1 结构域的外显子 28 中，这可以完全解释非洲裔美国人（0.81） 与白种人（0.94） 相比较低的 VWF:RCo/VWF:Ag 比率。虽然 63% 的非裔美国人对 D1472H 呈阳性，但只有 17% 的白种人有这种 SNP。进一步分析表明，VWF 1472H 等位基因完全解释了 VWF:RCo/VWF:Ag 的变异，与种族无关。体外研究表明，在不使用瑞斯托菌素的试验中，D1472H 替代对 VWF 与血小板 GP1BA 的结合没有影响，并且不会改变 VWF 与胶原蛋白的结合。因此，VWF D1472H 多态性导致 VWF:RCo 的显着变化，而不会改变 VWF 在体内的止血功能。洪水等（2010）得出的结论是，该区域的多态性可能会影响瑞斯托菌素测定对 VWF 活性的测量，并且可能不反映功能缺陷或真正的出血风险。

施内彭海姆等人（2010 年）报告在他们的实验室研究的 2A 型患者中，VWD 2A 型亚型 IIE 的发生率很高（29%）。IIE 亚型与高分子量（HMW） VWF 多聚体的减少和凝胶电泳上缺乏外部蛋白水解带有关，表明蛋白水解减少。对 38 个此类指示病例的遗传分析确定了 VWF 基因中的 22 个不同突变，其中大多数影响聚集在 D3 结构域中的半胱氨酸残基。最常见的突变是 Y1146C（ 613160.0039），在 12 名（32%） 先证者中发现。体外表达研究表明，Y1146C 突变蛋白导致 HMW 单体严重减少或缺乏，并降低了分泌的 VWF 抗原水平。然而，携带者之间的临床症状各不相同，从轻度到重度出血不等。施内彭海姆等人（2010）提出几种机制可能协同作用产生 IIE 亚型，包括 VWF 分泌减少、可能影响多聚化的半胱氨酸残基变化以及突变蛋白的半衰期缩短。改变的 ADAMTS13 介导的蛋白水解似乎不是主要的主要因素。

冯维勒布兰德病 3 型

在患有严重 3 型冯维勒布兰德病（ 277480 ） 的患者中，Peake 等人（1990）在包括外显子 42 的 VWF 基因中发现了一个 2.3-kb 的纯合缺失；在断点之间发现了一个新的 182-bp 插入片段。患者有针对 VWF 的同种抗体抑制剂。通过 PCR 扩增在患者的 DNA 和他的携带者亲属中检测到插入物。

在 3 型 VWD 患者中，Zhang 等人（ 1992、1992、1992 ）鉴定了VWF基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如613160.0015-613160.0017 ） 。一些杂合子家族成员的表型较轻，与 VWD 1 型一致。

▼ 动物模型

丹尼斯等人（1998）通过使用基因靶向产生了冯维勒布兰德病的小鼠模型。VWF缺陷小鼠出生时表现正常；他们是可行的和肥沃的。在纯合突变小鼠的血浆、血小板或内皮细胞中均未检测到血管性血友病因子和 VWF 多肽前体（血管性血友病抗原 II）。突变小鼠表现出止血缺陷，大约 10% 的新生儿出现出血时间延长和自发出血事件。与人类疾病一样，由于缺乏冯维勒布兰德因子提供的保护，这些小鼠中的因子 VIII 水平显着降低。突变小鼠的血栓形成缺陷在血管损伤的体内模型中也很明显。在这个模型中，丹尼斯等人（1998）得出结论，这些小鼠非常接近于严重的人类血管性血友病。

戈尔德等人（2010）通过引入突变 R1306W（ 613160.0005 ）、V1316M（ 613160.0007 ） 和 R1341Q（ 613160.0008 ） 生成了 2B 型 VWD 转基因小鼠模型） 进入鼠 Vwf 基因。突变的 Vwf 蛋白由肝脏表达，仅存在于血浆室中，而不存在于血小板中。突变小鼠表现出不同程度的血小板减少症，这在 V1316M 小鼠中最为严重。来自突变小鼠的血涂片显示许多血小板聚集体，这在野生型小鼠中未见，来自突变小鼠的血浆样本显示由于 Adamts13 介导的蛋白水解增加导致 Vwf 多聚体数量减少。具有 V1316M 突变的小鼠也有大血小板。尽管 Vwf 2B 突变蛋白对血小板的亲和力增强，理论上可能具有血栓形成作用，但在循环 Vwf 2B 存在下，氯化铁诱导的突变小鼠提睾小动脉损伤显示血栓形成和血小板粘附显着减少。

雷耶斯等人（2010）还通过在小鼠 Vwf 基因中引入 R1306Q 和 V1316M 突变来生成 VWD 2B 型小鼠模型。两种突变蛋白都与瑞斯托菌素诱导的血小板聚集增强有关，突变小鼠出现血小板减少症和循环血小板聚集，这两种情况在具有 V1316M 突变的小鼠中更为明显。只有 V1316M 突变体在体外显示出自发的血小板聚集。与野生型相比，突变小鼠的血涂片显示血小板大小增加。与野生型 Vwf 相比，这两种突变蛋白的半衰期都缩短了 2 到 3 倍，并导致巨型血小板数量增加了 3 到 6 倍。在 50% 的突变小鼠中观察到大的多聚体丢失。即使在动脉血管闭塞的血栓形成模型中，两种突变体的体内止血潜力也严重受损。Vwf 2B 和 Adamts13 缺陷双重突变的小鼠具有更多和更大的循环血小板聚集体，并且不缺乏高分子量（HMW） 多聚体。研究结果证实，VWD 2B 型取决于突变类型，并指出 ADAMTS13 在调节血小板大小以及去除 HMW VWF 中的重要作用。

▼ 等位基因变体（ 42个选定的例子）：

.0001 冯·威勒布兰德病，2A 型
大众汽车，ILE1628THR
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ILE865THR 的突变现在命名为 ILE1628THR（I1628T）。

Iannuzzi 等人在患有 2A 型 von Willebrand 病（见613554）的家庭中受影响的成员中（1991）确定了 VWF 基因中的 4883T-C 转换，导致 ile865 到 thr（I865T） 替换。2A 型 VWD 的特点是 VWF 存在质的缺陷，导致缺乏大的和中间的 VWF 多聚体，这可能是由于 VWF 蛋白水解增加所致。I865T 替代位于紧邻其他 2 个先前确定的突变，这些突变也导致 2A 型冯维勒布兰德病（R834W，613160.0002和 V844D，613160.0003），表明这些突变在对蛋白水解至关重要的部分蛋白质中聚集。

登特等人（1990）注意到 I865T、R834W 和 V844D 突变位于 2,813 个氨基酸 VWF 编码序列中间部分的 32 个氨基酸片段内。IIA 型血管性血友病的特征是血管性血友病因子水平正常或仅中度降低，没有大的和中等的 VWF 多聚体，并且 VWF 蛋白水解增加，176-kD VWF 蛋白水解片段的血浆水平增加。蛋白水解切割位点位于tyr842 和met843 之间。

.0002 冯·威勒布兰德病，2A 型
大众汽车，ARG1597TRP
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ARG834TRP 的突变现在命名为 ARG1597TRP（R1597W）。

Ginsburg 等人在患有 2A 型血管性血友病（见613554）的患者中，其特征是高分子量 VWF 多聚体的选择性损失（1989）鉴定了 VWF 基因中的杂合 4789C-T 转换，导致 arg834 到 trp（R834W） 取代。

.0003 冯·威勒布兰德病，2A 型
大众汽车，VAL1607ASP
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 VAL844ASP 的突变现在命名为 VAL1607ASP（V1607D）。

Ginsburg 等人在患有 2A 型血管性血友病（见613554）的患者中，其特征是高分子量 VWF 多聚体的选择性损失（1989）鉴定了 VWF 基因中的杂合 4820T-A 颠换，导致 val844 到 asp（V844D） 替换。

.0004 冯·威勒布兰德病，2B 型
VWF, TRP1313CYS
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 TRP550CYS 的突变现在命名为 TRP1313CYS（W1313C）。

在Kyrle 等人的报告中确定为病例 7 的患者中（1988）实验室检查结果与 2B 型血管性血友病的诊断一致（见613554），Ware 等人（1991）发现了一个 trp550-to-cys（W550C） 替代。突变位于分子的结构域中，该分子包含参与与血小板糖蛋白 Ib-IX 受体复合物结合的残基 449 至 728（参见606672）。这种相互作用在生理上受到调节，因此它不会发生在循环 VWF 和血小板之间，而是仅发生在血管损伤部位。在 2B 型 von Willebrand 病中发现的异常 VWF 对 GP Ib 具有特征性增加的亲和力并与循环血小板结合。

.0005 冯·威勒布兰德病，2B 型
大众汽车，ARG1306TRP
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ARG543TRP 的突变现在命名为 ARG1306TRP（R1306W）。

Randi 等人在 2 名不相关的 2B 型 VWD 患者中（见613554）（1991）确定了 VWF 基因外显子 28 中的杂合 4166C-T 转换，导致与血小板糖蛋白 GP1BA（ 606672 ）相互作用的结构域中的 arg543-to-trp（R543W） 取代。Ruggeri 等人之前曾报道过这两名患者（1980）患有 VWD，血小板和 VWF 之间的相互作用增强。由于 VWF 与血小板的自发结合以及随后从循环中的清除，患者血浆中的大 VWF 多聚体减少。

唐纳等人（1992）研究了来自丹麦、德国和瑞典的 9 个无关家庭的 20 名 2B 型 VWD 患者。5 个家系中的 15 名患者是 R543W 突变的杂合子。在 5 个家族中的 2 个家族中，它代表了从头突变。在其他一个家庭中，父亲虽然无症状且实验室检查结果正常，但携带杂合形式的突变。

.0006 冯·威勒布兰德病，2B 型
VWF, ARG1308CYS
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ARG545CYS 的突变现在命名为 ARG1308CYS（R1308C）。

Randi 等人在来自 4 个不相关家庭的 7 名 VWD 2B 型患者（见613554）中（1991）确定了 VWF 基因外显子 28 中的杂合 4172C-T 转换，导致与血小板糖蛋白 GP1BA（ 606672 ）相互作用的结构域中的 arg545-to-cys（R545C） 取代。由于 VWF 与血小板的自发结合以及随后从循环中的清除，患者血浆中的大 VWF 多聚体减少。对他们研究中确定的 R545C 突变的 RFLP 单倍型背景的检查允许Randi 等人（1991）得出结论，突变孤立发生了 3 次；第四个病人代表了一个新的突变。

唐纳等人（1991）报道了另一个具有这种突变的家族。在后来对来自丹麦、德国和瑞典的 9 个无关家庭的 20 名 2B 型 VWD 患者进行的研究中，Donner 等人（1992）在 3 个家庭的 4 名受累者中发现了杂合状态的 arg545-to-cys 突变。

Hagiwara 等人在一名患有 2B 型 VWD 的日本患者中（1996）鉴定了 VWF 基因外显子 28 中的纯合突变，导致 arg1308 到 cys（R1308C） 替换。

.0007 冯·威勒布兰德病，2B 型
大众汽车，VAL1316MET
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 VAL553MET 的突变现在命名为 VAL1316MET（V1316M）。

Randi 等人在患有 2B 型 VWD 的患者中（见613554）（1991）鉴定了 VWF 基因外显子 28 中的杂合 4196G-A 转换，导致与血小板糖蛋白 GP1BA（ 606672 ）相互作用的结构域中的 val553-to-met（V553M） 取代。由于 VWF 与血小板的自发结合以及随后从循环中的清除，患者血浆中的大 VWF 多聚体减少。

默里等人（1992）还在 2B 型血管性血友病家族的多个成员中观察到了这种突变。他们通过 VWF 多态性分析表明，突变起源于从表型正常的祖父传来的 VWF 基因。对该个体精子的分析表明，大约 5% 的种系含有突变序列。

杰克逊等人（2009 年）在Milton 等人描述的具有 2B 型 VWD 的大型法裔加拿大家庭的受影响成员中发现了杂合 V1316M 替代（1984）患有“蒙特利尔血小板综合征”。受影响的人有终生瘀伤；部分患者出现严重的术后出血、产后出血和消化道出血。显着比例的血小板出现在通常包含 2 到 6 个血小板的微聚集体中，并且可以通过搅拌增加聚集。受影响的家庭成员有巨血小板减少症，与正常 VWF 抗原接近，瑞斯托菌素辅因子活性低，凝血因子 VIII 活性正常，均与 VWD 2B 型一致。

.0008 冯·威勒布兰德病，2B 型
大众汽车，ARG1341GLN
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ARG578GLN 的突变现在命名为 ARG1341GLN（R1341Q）。

在患有 2B 型 VWD 的患者中（见613554），Cooney 等人（1991）确定了 VWF 基因中的杂合 4022G-A 转换，导致推定的 GP1BA（ 606672 ） 结合域内的 arg578 到 gln（R578Q） 取代。

.0009 冯·威勒布兰德病，2A 型
VWF, SER1613PRO
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 SER850PRO 的突变现在命名为 SER1613PRO（S1613P）。

兰迪等人（1991）提出导致 IIA 型冯维勒布兰德病的突变聚集在 VWF 基因的 A2 结构域中。ser850-to-pro（S850P） 突变，根据不同的编号系统命名为 S1613P，位于基因的 A2 区域（ Goodeve, 2010 ）。

.0010 冯·威勒布兰德因子多态性
大众汽车，ARG1399HIS
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ARG636HIS 的多态性现在命名为 ARG1399HIS（R1399H）。

库尼等人（1991）在 VWF 基因的 4196 位核苷酸上发现了一种罕见的序列多态性。4196G-A 转换导致 arg636 到他（R636H） 的替换。估计等位基因频率约为0.015。尽管变化发生在与血小板糖蛋白受体结合的区域和 2B 型血管性血友病中的突变区域（见613554），但血液学异常与变化无关。

.0011 冯·威勒布兰德病，2N 型
VWF, THR791MET
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 THR28MET 的突变现在命名为 THR791MET（T791M）。

Mazurier 等人报道的一名 50 岁法国女性，由近亲出生，患有诺曼底型 VWD（VWD2N；见613554）（1990） , Gaucher 等人（1991）鉴定了 VWF 基因外显子 18 中的纯合 791C-T 转换，导致成熟 VWF 亚基中的 thr28-to-met（T28M） 取代。该妇女终生有过度出血史，实验室数据显示因子 VIII（ 300841 ） 减少，出血时间低于正常值，VWF 多聚体正常。从患者血浆中分离的 VWF 不能结合因子 VIII。高歇尔等人（1991）指出该表型类似于血友病 A 或 F8 缺乏症，但显示为常染色体隐性遗传而不是 X 连锁遗传。

通过功能表达研究，Tuley 等人（1991）表明 T28M 突变发生在 VWF 分子的因子 VIII 结合位点。相应的突变重组分子形成正常的多聚体并具有正常的瑞斯托菌素辅因子活性，但在因子 VIII 结合方面存在缺陷。

怀斯等人（1993 年）报道了一个患有 2N 型 VWD 的家庭，该家族是通过一名具有低水平因子 VIII 活性的女性患者确定的。患者的 thr28-to-met 突变是纯合子，在父母双方都是杂合子。

.0012 冯·威勒布兰德病，2N 型
大众汽车，ARG816TRP
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ARG53TRP 的突变现在命名为 ARG816TRP（R816W）。

在诺曼底型冯维勒布兰德病（VWD2N; 见613554 ） 的家族中，Gaucher 等人（1991）证明了 C 到 T 转换的纯合性导致成熟蛋白质中的 arg53 到 trp（R53W） 取代。虽然没有已知的父母血缘关系，但父母都来自葡萄牙的同一个村庄。2 个等位基因在内含子 40 VNTR 内显示出序列变异，可能是在 arg53 到 trp 突变发生后出现的。

.0013 冯·威勒布兰德病，2N 型
包括 1 型冯·威勒布兰德病
大众汽车，ARG854GLN
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 ARG91GLN 的突变现在命名为 ARG854GLN（R854Q）。

在患有诺曼底型冯维勒布兰德病（VWD2N；见613554）的患者中，Gaucher 等人（1991）证明了 arg53 到 trp 突变（ 193400.0012 ） 的复合杂合性和另一个导致 arginine-91 被谷氨酰胺取代的 C 到 T 转变。患者的父母为第二代堂兄弟。

希尔伯特等人（2004）报道了 2 名不相关的法国 2N 型 VWD 患者，他们是 R854Q 和另一种致病突变（分别为 Y795C, 613160.0031和 C804F, 613160.0032）的复合杂合子。

皮尔林克等人（1992）在一名有终生出血史和低 VWF 的 23 岁女性中发现了 VWF 基因外显子 20 中的杂合 A 到 G 转变，导致 arg854 到 gln（R854Q） 取代水平，与 von Willebrand 病 1 型（ 193400 ） 一致。实验室研究显示不成比例的低因子 VIII（F8; 300841） 和 VWF 对 F8 的结合能力降低。R854Q 替换发生在推定的因子 VIII 结合域中。所有 VWF 多聚体均正常。父母双方均未受到临床影响，但实验室研究表明，父亲的出血时间部分增加，VWF 抗原部分减少。限制性内切酶分析表明，未受影响的母亲也是 R854Q 突变的杂合子，并且患者从她父亲那里继承了一个亚形态的“沉默”VWF 等位基因。皮尔林克等人（1992）指出该家族的遗传模式难以确定，但得出结论认为“沉默”等位基因的存在允许突变的第二个等位基因在临床上表达，从而导致先证者出现隐性表型。皮尔林克等人。评论说，虽然表型与“诺曼底”型 2N 变体的表型相似（见613554），但该患者的 VWF 数量也较低，因此被归类为 VWD 1 型。

.0014移至 613160.0013

.0015 冯·威勒布兰德病，3 型
包括 1 型冯·威勒布兰德病
大众汽车，ARG1659TER
在患有 3 型 von Willebrand 病（ 277480 ） 的患者中，Zhang 等人（1992）确定了 VWF 基因外显子 28 中的纯合 C 到 T 转换，导致 arg1659 到 ter（R1659X） 替换。父母双方都携带杂合突变；未报告该家庭的临床特征。

张等人（1992）在芬兰西部的 3 个 VWD 3 型家族的受影响成员中发现了 R1659X 突变。严重受影响的个体要么是纯合子，要么被认为是具有另一种致病突变的复合杂合子。在 1 个家族中，杂合突变携带者的表型较轻，与 1 型 VWD（ 193400 ） 一致。

.0016 冯·威勒布兰德病，3 型
包括 1 型冯·威勒布兰德病
大众汽车，ARG1852TER
Zhang 等人对一名患有 3 型 VWD（ 277480 ） 且有明显出血倾向的瑞典患者进行了研究（1992）鉴定了 VWF 基因外显子 32 中的纯合 C-to-T 转换，导致 arg1852-to-ter（R1852X） 取代。另外两名瑞典 3 型患者是该突变的杂合子，但由于他们的表型比其他患有 1 型疾病的家庭成员更严重，因此预计他们是另一个突变的复合杂合子（ 193400 ）。

.0017 冯·威勒布兰德病，3 型
大众汽车，ARG2635TER
在一名患有严重 VMD 3 型（ 277480 ） 的患者中，Zhang 等人（1992）确定了 VWF 基因外显子 45 中的 C 到 T 转换，导致 arg2635 到 ter（R2635X） 取代。尽管该患者是该突变的杂合子，但他被认为是另一个尚未确定的突变的复合杂合子，因为他患有严重的疾病。

.0018 冯·威勒布兰德病，2M 型
VWF, GLY1324SER
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 GLY561SER 的突变现在命名为 GLY1324SER（G1324S）。

在患有 2M 型 VWD 的患者中（见613554），Rabinowitz 等人（1992）鉴定了 VWF 基因外显子 28 中的杂合突变，导致成熟蛋白的 GP1BA（ 606672 ） 结合域内的 gly561 到 ser（G561S） 取代。对患者血浆的实验室研究显示，botrocetin 诱导的结合正常，但瑞斯托菌素诱导的与血小板糖蛋白 Ib 的结合没有。患者的血浆 VWF 含有全方位的多聚体。突变重组蛋白形成正常的多聚体，但表现出与患者血浆 VWF 相同的功能缺陷。该患者最初由Howard 等人描述（1984）和安德鲁斯等人（1989 年）。

.0019 冯·威勒布兰德病，2A 型
VWF, CYS1272ARG
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 CYS509ARG 的突变现在命名为 CYS1272ARG（C1272R）。

在患有 2A 型冯维勒布兰德病（见613554）的患者中，Lavergne 等人（1992）在 VWF 基因的外显子 28 的 5 素末端发现了一个 3814T-C 转换，导致 cys509 到 arg（C509R） 取代。该突变消除了由 cys509 和 cys695 形成的分子内二硫键。该桥对于维持与血小板糖蛋白 Ib-IX 相互作用的 VWF 功能域的配置很重要。然而，这个桥似乎也影响了 VWF 多聚体的加工和组成，因为患者具有 2A 型表型。氨基酸取代是 381T-C 转变的结果。研究结果表明 VWF 2A 型存在更广泛的致病机制。

.0020 冯·威勒布兰德病，2B 型
大众汽车，VAL1314LEU
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 VAL551LEU 的突变现在命名为 VAL1314LEU（V1314L）。

Donner 等人在来自丹麦、德国和瑞典的 9 个无关家庭的 20 名 2B 型 VWD（见613554 ）患者中，有 1 名患者（1992）发现了从头 val551-to-leu（V551L） 突变的杂合性。在大多数 2B 型 VWD 患者中，至少有一次记录到自发性血小板减少症。val551-to-leu 替代的患者和 arg543-to-trp（ 613160.0005 ） 替代的 5 名患者在新生儿期或婴儿早期曾出现与血小板减少症相关的出血。

.0021 冯·威勒布兰德病，3 型
VWF、1-BP DEL、EX18、C
在 24 名 von Willebrand 病 3 型（ 277480 ） 患者中，Zhang 等人（1992）发现 48 条染色体中的 24 条在 VWF 基因第 18 外显子第 2679-2684 位的 6 个胞嘧啶段中含有 1 bp 缺失。9名患者为纯合子，6名患者为突变杂合子。删除中断了阅读框并导致氨基酸序列中 V842 位的翻译终止密码子。去除前肽后，突变 mRNA 的翻译将仅产生严重截短的成熟 VWF（2,050 个氨基酸中的 48 个）。

张等人（1993 年）证明，18 号外显子中 1 个胞嘧啶的缺失是 Aland 家族（S 家族）的突变，该疾病由von Willebrand（1926 年）首次报道。. 他们报告了对原始家庭后裔的研究；只有杂合子被发现存活。求婚者是一个 5 岁的女孩，她后来在第四次月经期间失血过多而死。她的凝血时间正常，但出血时间延长，尽管血小板计数正常。除了她的 11 名同胞中的 1 名外，其他人都出现了出血症状，她的父母（他们是第三代堂兄弟）以及双方的许多家庭成员也是如此。先证者的四个姐妹在童年早期死于失血过多；3 人死于胃肠道出血，1 人死于跌倒咬到舌头后出血。主要症状是粘膜出血，例如鼻子、拔牙后的牙龈、子宫和胃肠道。与血友病相比，关节积血似乎很少见。

默特斯等人（1993）发现在 24 名瑞典 3 型 VWD 患者的一半等位基因中观察到外显子 18 中的单个胞嘧啶缺失（Zhang 等，1992）在德国 3 型 VWD 患者中不常见；24 个等位基因中只有 1 个携带 δ-C 突变。创始人效应可能解释了瑞典较高的频率。

.0022 冯·威勒布兰德病，2A 型
VWF, PHE1514CYS
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 PHE751CYS 的突变现在命名为 PHE1514CYS（F1514C）。

在来自大型 2A 型（见613554）von Willebrand 病家族的 8 名患者中，Gaucher 等人（1993）发现杂合的 T 到 G 颠换导致成熟亚基中的 phe751 到 cys（F751C） 取代。2A 型是血管性血友病的一种变异形式，其特征是血浆中不存在高分子量 VWF 多聚体。高歇尔等人（1993）指出，大多数可能导致 2A 型 VWD 的候选错义突变被发现聚集在 VWF 的一小段内，位于成熟亚基的 gly742 和 glu875 之间。高歇尔等人（1993）表明该突变可能会引起 VWF 亚基的构象变化，从而影响其对蛋白水解切割的敏感性，或者更有可能影响其细胞内转运，正如在这些患者中观察到的血小板 VWF 的异常多聚体模式所暗示的那样。

.0023 冯·威勒布兰德病，2A 型
大众汽车，GLY550ARG
Schneppenheim et al.在一名患有 2 型（ 613554 ）的德国女性 von Willebrand 病（称为 IIC 型）中（1995）鉴定了 VWF 基因外显子 14 中的纯合 1898G-A 转换，导致 D2 结构域中的 gly550 到 arg（G550R） 取代。先证者有频繁的鼻出血、容易瘀伤和月经过多，实验室研究显示 VWF 活性降低，高分子量多聚体水平降低。VWD 的亚型最初被称为“IIC 型”，它显示出隐性遗传和改变的多聚体模式。根据隐性遗传模式，进一步的家庭成员是该突变的杂合子，并且表型正常或仅受到轻微影响。

萨德勒等人（2006）指出，以前称为 VWD IIC 的亚型是由于 VWF 前肽中的突变阻止了高尔基体中 VWF 的多聚化。这种形式现在称为 VWD 2A 型。

.0024 冯·威勒布兰德病，2A 型
VWF, CYS2773ARG
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 CYS2010ARG 的突变现在命名为 CYS2773ARG（C2773R）。

Schneppenheim等人在 2 名不相关的 2 型 VWD 患者（ 613554 ） 中（1996）鉴定了成熟 VWF 蛋白中的杂合 cys2010-to-arg（C2010R） 突变。突变 VWF 片段的重组表达表明该突变是导致 C 末端结构域二硫键结合缺陷的原因，从而损害二聚体的形成。1个家系，父母1个姐妹等位基因均正常；因此，突变起源于提案中的从头。当时被称为 IID 型冯维勒布兰德病的表型包括中度至重度出血素质的常染色体显性遗传、出血时间延长、因子 VIII 促凝剂和 VWF 抗原水平正常，但由于缺乏大 VWF，瑞斯托菌素辅因子活性显着降低血浆中的多聚体。

萨德勒等人（2006）指出，以前称为 VWD IID 的亚型是由于 VWF 的 C 末端结构域中的杂合突变阻止了内质网中的 VWF 二聚化。这种形式现在称为 VWD 2A 型。

.0025移至 613160.0006

.0026 冯·威勒布兰德病，2A 型
VWF，6-BP INS，NT1212
霍姆伯格等人（1998）发现Ruggeri 等人报告的 2 型 VWD（ 613554 ） 患者（1982）是 VWF 基因中 2 个突变的复合杂合子：一个无效突变和一个 6 个核苷酸插入，1212ins6（AATCCC），在外显子 11 中，预测氨基酸天冬酰胺和脯氨酸在苯丙氨酸 404 和苏氨酸之间的插入von Willebrand前肽的405。该患者最初被归类为 IIC 型，因为实验室研究显示血浆和血小板中没有高分子量多聚体，并且最小的多聚体（原聚体）显着增加。IIC表型呈隐性遗传。

萨德勒等人（2006）指出，以前称为 VWD IIC 的亚型是由于 VWF 前肽中的突变阻止了高尔基体中 VWF 的多聚化。这种形式现在称为 VWD 2A 型。

.0027 冯·威勒布兰德病，1 型
冯威勒布兰德因子维琴察
大众汽车，ARG1205HIS
VWF 基因中的 arg1205-to-his 突变（R1205H） 有时被称为 VWF Vicenza。

在 7 个意大利家庭的受影响成员和 1 名患有 von Willebrand 病（ 193400 ） 'Vicenza'的德国患者中，Schneppenheim等人（2000）在 VWF 基因的外显子 27 中发现了一个杂合的 3864G-A 转换，导致 D3 结构域中的 R1205H 取代。在未受影响的家庭成员或 100 条对照染色体中未发现该突变。单倍型同一性，在 1 个意大利家族中存在微小差异，表明 R1205H 的遗传起源很常见但不是最近。Von Willebrand 病“维琴察”最初是在意大利维琴察地区的患者中描述的（Mannucci 等人，1988 年）。兰迪等人（1993）证明意大利患者的临床疾病与 VWF 基因有关。Zieger 等人在德国发现了一些额外的家庭（1997 年）。这些组的表型特征为在存在高分子量和超高分子量多聚体（即所谓的“超正常”多聚体）时显示常染色体显性遗传和低水平的 VWF 抗原，类似于输注后在正常血浆中看到的那些。去氨加压素。

卡索纳托等人（2002）确定了另外 4 个具有 R1205H 变体的家族。受影响的个体表现出轻度出血倾向，血浆 VWF 抗原和瑞斯托菌素辅因子活性显着降低，但血小板 VWF 水平正常。还观察到大于正常的 VWF 多聚体。然而，VWF 多聚体在去氨加压素后迅速从循环中消失，表明突变 VWF 蛋白的存活率降低。由于瑞斯托菌素诱导的血小板聚集是正常的，Casonato 等人（2002）将表型归因于正常合成的 VWF 的存活率降低，这与 1 型 VWF 一致。

在威尔士，Lester 等人（2006 年）用 VWD 维琴察 R1205H 调查了 7 个家族。所有受影响的个体均被诊断为中度至重度 1 型 VWD。在该中心调查的所有具有高度外显型 1 型 VWD 的家庭中，R1205H 突变的杂合性被发现是最常见的潜在缺陷。通常观察到严重的实验室表型与出血史比预期的要轻。莱斯特等人（2006）提供了 R1205H 突变可以重新出现的证据。

卡明等人（2006 年）在 32 名英国 1 型 VWD 患者中的 4 名（12.5%）中发现了维琴察变异。这些作者指出，R1205H 取代是由外显子 27 中的 3614G-A 转换引起的。该突变具有高度外显性，并且始终与中度至重度 I 型疾病相关。VWF 多聚体研究未显示在任何受影响的个体中存在超大多聚体；因此，作者将 Vicenza 变体分类为 1 型定量缺陷，而不是Castaman 等人提出的 2M 型定性缺陷（2002 年）。Cumming 等人报告的 4 个家庭中的 3 个（2006）共享相同的单倍型，表明突变的共同起源。

在评论中，萨德勒等人（2006）指出，与野生型 VWF 相比，Vicenza VWF 变体具有更高的清除率。萨德勒等人（2006）还指出，由于存在高分子量多聚体，Vicenza 变体已被归类为 VWD 2M 型。然而，由于 VWF 抗原和功能活性按比例降低，因此最好将其归类为 VWD 1 型。

.0028 冯·威勒布兰德病，1 型
VWF, CYS1149ARG
艾肯布姆等人（1996）描述了荷兰的一个家庭，其中 3 名患有 1 型冯维勒布兰德病（ 193400 ） 且 VWF 水平为正常值 10% 至 15% 的受累成员是 VWF 基因外显子 26 突变的杂合子，导致 cys1149- D3 结构域中的 to-arg（C1149R） 替换（从起始密码子编号，或 cys386-to-arg，从成熟亚基的 N 末端编号）。该突变导致共表达的正常 VWF 的分泌减少，并且该突变被提议导致 pro-VWF 异二聚体的细胞内保留。多聚体模式几乎保持正常并与显性 VWD 1 型表型一致。

博多等人（2001）进行了支持正常和 C1149R 突变亚基形成异二聚体的假设的实验，这些异二聚体与 C1149R 的同源二聚体一样，保留在内质网中。这种机制可以解释 C1149R 突变对 VWF 分泌的显性负效应，作者认为类似的显性负性机制可能导致其他多亚基蛋白的数量缺乏。

.0029 冯·威勒布兰德病，1 型，易感性
VWF, TYR1584CYS
奥布莱恩等人（2003 年）通过一项基于加拿大人群的研究，全面探讨了1 型冯维勒布兰德病（193400 ）的分子基础。在 10 个加拿大家庭和 2 个来自英国的 1 型 VWD 家庭中，O'Brien 等人（2003）鉴定了 VWF 基因外显子 28 中的杂合 4751A-G 转换，导致 tyr1584 到 cys（Y1584C） 取代。Y1584C 变体在 100 名对照中的 1 名中发现，但该个体的 VWF 抗原水平较低，表明状态受到影响。一名携带该突变的研究参与者的 VWF 抗原水平正常且没有出血史，表明不完全外显率，另一名突变纯合子的 VWF 抗原水平显着降低。该突变与大部分患有该疾病的患者中的常见单倍型相关，并且与一些家庭中的剪接位点变异（5312-19A-C）同相。体外功能表达研究表明，该突变导致 VWF 蛋白的细胞内保留增加，从而导致数量缺陷。

Bowen 和 Collins（2004）描述了一名 1 型血管性血友病患者，其中血管性血友病因子显示对 ADAMTS13 蛋白水解的敏感性增加（ 604134 ）。对其他家庭成员的调查表明，易感性增加是可遗传的，但它并没有单独追踪 1 型 VWD。序列分析表明，随着 Y1584C 取代，对蛋白水解的敏感性增加。一项对 200 人的前瞻性研究产生了 2 个 Y1584C 杂合子；对于这两种情况，血浆 VWF 对蛋白水解的敏感性增加。

鲍文等人（2005 年）在 76 名英国 1 型 VWD 患者中的 19 名（25%）中确定了 Y1584C 变异的杂合性。这对应于所研究的 30 个家庭中的 8 个（27%）。然而，Y1584C 变体在 4 个家族中没有与疾病分离：5 个未受影响的个体携带该变体，而 3 个受影响的个体没有。这些发现表明 Y1584C 不仅仅是 1 型 VWD 的病因。19 名患者中有 18 名是 ABO 血型（ 616093 ） O 型，这表明 C1584 和 O 型血之间可能存在相互作用。血浆的体外研究表明，Y1584C VWF 增加了对 ADAMTS13 蛋白水解的敏感性，即使在那些做过的患者中也是如此没有 VWD。鲍文等人（2005）提出了一种机制，其中 Y1584C VWF 经历增加的蛋白水解，这可能会增加携带者的出血风险。然而，变异的存在并不是疾病的病因，而是可能代表一个风险因素。

卡明等人（2006 年）在 32 个英国家庭中的 8 个（25%）和 119 个 1 型 VWD 相关个体中的 19 个（17%）中确定了 Y1584C 变异的杂合性。19 人中有 18 人（95%） 为 O 型血。Y1584C 的杂合性在 3 个家庭中与 VWD 分离，在 4 个家庭中未与 VWD 分离，在 2 个家庭中显示出模棱两可的结果。卡明等人（2006 年）得出结论，Y1594C 是一种多态性，通常与 1 型 VWD 相关，但显示不完全外显率，并且与疾病不始终分离。与血型 O 的关联可能与血型 O 和 Y1584C 都与 ADAMTS13 对 VWF 的蛋白水解增加有关。

.0030 冯·威勒布兰德病，2M 型
大众汽车，SER1285PHE
Stepanian 等人在患有 2M 型 VWD 的法国母子中（见613554）（2003）鉴定了 VWF 基因外显子 28 中的杂合 3854C-T 转换，导致蛋白质 A1 环中的 ser1285-to-phe（S1285F） 取代。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，突变体 VWF 通过 GP1BA 显着降低瑞斯托菌素诱导的血小板结合（ 606672），与功能丧失一致。研究结果表明，S1285F 突变改变了 A1 环的折叠并阻止 VWF 结合位点正确暴露于 GP1BA。两名患者都有中度出血综合征，伴有鼻出血和容易瘀伤。实验室研究显示 VWF 抗原水平轻度降低，多聚体正常，VWF 功能活性严重降低。因子 VIII（F8；300841 ） 轻度下降，血小板计数正常。

.0031 冯·威勒布兰德病，2N 型
VWF, TYR795CYS
在一名患有 2N 型 VWD 的法国患者中（见613554），Hilbert 等人（2004）确定了 VWF 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 18 中的 2384A-G 转换导致 D-prime 结构域中的 tyr795-to-cys（Y795C） 取代，以及 R854Q（ 613160.0013 ）。体外功能表达测定表明，突变 VWF 蛋白与因子 VIII（ 300841 ） 的结合减少，并导致与超大多聚体一致的异常多聚体模式。希尔伯特等人（2004）建议对半胱氨酸残基的影响可能会改变蛋白质构象。

.0032 冯·威勒布兰德病，2N 型
VWF, CYS804PHE
在一名患有 2N 型 VWD 的法国患者中（见613554），Hilbert 等人（2004）确定了 VWF 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 18 中的 2411G-T 颠换导致 D-prime 结构域中的 cys804-to-phe（C804F） 取代，以及 R854Q（ 613160.0013 ）。体外功能表达测定表明，突变 VWF 蛋白与因子 VIII（ 300841 ） 的结合减少，并导致与超大多聚体丢失一致的异常多聚体模式。希尔伯特等人（2004）建议对半胱氨酸残基的影响可能会改变蛋白质构象。

.0033 冯·威勒布兰德病，2B 型
WVF, PRO1266LEU
Goodeve（2010）指出，有时从成熟蛋白质的转录起始位点编号的 VWF 基因突变现在“从 ATG 起始蛋氨酸密码子的第一个 A 开始编号（A = +1）每种蛋白质（Met = +1），通常使用 cDNA 而不是基因组 DNA 作为参考序列。因此，最初命名为 PRO503LEU 的突变现在命名为 PRO1266LEU（P1266L）。

在瑞典家庭（Holmberg 等人，1986 年）和具有 2B 型 VWD 变体的德国家庭（见613554）的受影响成员中，Holmberg 等人（1993）鉴定了 VWF 基因中的杂合 C-to-T 转换，导致成熟亚基中的 pro503-to-leu（P503L） 取代。该表型的独特之处在于存在轻度出血性疾病，实验室研究表明，血小板聚集的瑞斯托菌素浓度远低于正常水平。出血时间不同程度地延长，VWF:Ag、VWF活性和F8降低。所有 VWF 多聚体都存在，并且没有血小板减少症。该家族的缺陷是常染色体显性遗传，由于对瑞斯托菌素的反应，与 2B 型的缺陷相似，但由于存在所有 VWF 多聚体而不同。霍姆伯格等人（1986）将其称为“2 型马尔默”。韦斯和苏斯曼（1985）报告了一个类似受影响的家庭，并将这种变体称为“I 型纽约”（Sadler 等人，2006 年）。怀利等人（1988）也描述了这种变体，并指出血小板没有自发聚集。

萨德勒等人（2006）强调这种变体是 VWD 2B 型的一种形式，体内对瑞斯托菌素的敏感性增加。

.0034 冯·威勒布兰德病，3 型
VWF, CYS2362PHE
在来自意大利北部的几名 VWD 3 型患者（ 277480 ），Eikenboom 等人（1998）鉴定了 VWF 基因中的纯合突变，导致 cys2362-to-phe（C2362F） 取代。单倍型分析表明了创始人效应。

Tjernberg 等人（2006 年）证明，在 293T 人肾细胞中表达的重组 C2362F 导致突变蛋白的表达显着降低（对照组的 8%），尽管产量相似。研究结果表明突变蛋白的细胞内保留增加。产生的突变蛋白显示较少的多聚体结构，表明链间键上半胱氨酸的损失损害了正常的多聚化，因为与野生型的亚基大小没有差异。也没有显性负效应的证据，表明 C2362F 突变的最终效应与无效等位基因的效应相似。

.0035 冯·威勒布兰德病，2N 型
大众汽车，TYR357TER
在一名 20 岁的法国女性 VWD 2N 型（见613554）中，Mazurier 等人（2002）确定了 VWF 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1071C-A 颠换，导致 tyr357 到 ter（Y357X） 取代，以及外显子 24 中的 3178T-C 过渡，导致 cys1060 -to-arg（C1060R; 613160.0036 ） 替换。作者指出，Y357X 突变是 3 型突变（ 277480 ），可能是因为它代表了一种截断突变和缺乏蛋白质表达。该患者的 VWF 和 F8 水平非常低，并且没有 VWF 与 F8 的结合。她在整个童年时期都有鼻衄、血肿和呕血。起初诊断很复杂，因为 2 位男性堂兄弟患有 F8 缺乏症（306700 ） 由于 F8 基因（C179G; 300841.0268 ） 中的半合子突变。

.0036 冯·威勒布兰德病，2N 型
VWF, CYS1060ARG
参见613160.0035和Mazurier 等人（2002 年）。

.0037 冯·威勒布兰德病，2A 型
VWF, ASN528SER
Haberichter 等人在 3 名土耳其男孩，由近亲出生，患有 2A 型 VWD（见613554）（2010）鉴定了 VWF 基因外显子 14 中的纯合 1583A-G 转换，导致前肽 D2 结构域中的 asn528 到 ser（N528S） 取代。该表型的特点是从儿童期开始出现明显的皮肤黏膜出血；1例患者出现关节出血。患者的血浆和血小板 VWF 抗原减少，血小板 VWF 与胶原蛋白的结合减少，仅 F8 活性略有降低。对去氨加压素输注的 VWF 反应较差，表明内皮细胞中缺乏 VWF 储存。VWF 多聚体模式缺乏高分子量多聚体和中等大小的多聚体，在血小板中特别严重，这与 VWD 2A 型和 IIC 型的历史亚分类一致。哺乳动物细胞的体外功能表达研究表明，引入全长 VWF 表达载体的 N528S 突变导致 VWF 分泌减少（对照组的 7.5%），同时缺乏高分子量和中型多聚体的异常多聚体模式，以及缺乏适当的转移到储存颗粒。使用突变体和野生型前肽与突变体和野生型全长 VWF 共表达的详细研究表明，VWF 与其细胞内前肽伴侣的相互作用存在缺陷，导致 VWF 失去受监管的储存。突变体和野生型等位基因的杂合表达导致正常的 VWF 分泌和多聚化，证实了这种突变的隐性性质。5% 的对照组）具有异常的多聚体模式，缺乏高分子量和中等大小的多聚体，并且缺乏适当的转移到储存颗粒。使用突变体和野生型前肽与突变体和野生型全长 VWF 共表达的详细研究表明，VWF 与其细胞内前肽伴侣的相互作用存在缺陷，导致 VWF 失去受监管的储存。突变体和野生型等位基因的杂合表达导致正常的 VWF 分泌和多聚化，证实了这种突变的隐性性质。5% 的对照组）具有异常的多聚体模式，缺乏高分子量和中等大小的多聚体，并且缺乏适当的转移到储存颗粒。使用突变体和野生型前肽与突变体和野生型全长 VWF 共表达的详细研究表明，VWF 与其细胞内前肽伴侣的相互作用存在缺陷，导致 VWF 失去受监管的储存。突变体和野生型等位基因的杂合表达导致正常的 VWF 分泌和多聚化，证实了这种突变的隐性性质。使用突变体和野生型前肽与突变体和野生型全长 VWF 共表达的详细研究表明，VWF 与其细胞内前肽伴侣的相互作用存在缺陷，导致 VWF 失去受监管的储存。突变体和野生型等位基因的杂合表达导致正常的 VWF 分泌和多聚化，证实了这种突变的隐性性质。使用突变体和野生型前肽与突变体和野生型全长 VWF 共表达的详细研究表明，VWF 与其细胞内前肽伴侣的相互作用存在缺陷，导致 VWF 失去受监管的储存。突变体和野生型等位基因的杂合表达导致正常的 VWF 分泌和多聚化，证实了这种突变的隐性性质。

.0038 冯·威勒布兰德病，3 型
包括 1 型冯·威勒布兰德病
VWF、8.6-KB DEL、EX4-5
Sutherland 等人在 3 名英国高加索患者（包括 2 名同胞）中患有 3 型 VWD（ 277480 ）（2009）鉴定了 VWF 基因中的纯合 8,631-bp 缺失，导致外显子 4 和 5 的框内缺失。缺失范围从内含子 3 到内含子 5，并且断点发生在反向 AluY 重复元件中。对其他 3 型 VWD 患者的分析表明，4 例为外显子 4-5 缺失和另一个致病突变的复合杂合子，1 例为缺失杂合子但未检测到第二个突变。总共有 12 名患有 3 型 VWD 的白人患者中有 7 名携带这种缺失，这在 9 名亚洲血统的患者中未发现。单倍型分析证实了英国白人人口的创始人效应。在 34 名 VWD 1 型（ 193400 ） 的先证者中，有 2 名发现了这种缺失的杂合性。）、受影响的家庭成员和 1 名未受影响的家庭成员，表明外显率降低。一名不相关的 1 型 VWD 患者也被发现携带杂合缺失。体外功能表达研究表明，缺失导致蛋白质分泌显着减少，纯合状态减少 98%，杂合状态减少 86%，与显性负效应一致。纯合突变而非杂合突变的表达导致多聚体产生缺陷。在 200 个对照等位基因中未发现该突变。

.0039 冯·威勒布兰德病，2A 型/IIE
大众汽车，TYR1146CYS
Schneppenheim 等人在 38 名患有 2A/IIE 型血管性血友病的先证者中的 12 名（32%）（见613554）（2010）在 VWF 基因的外显子 26 中发现了一个杂合的 3437A-C 颠换，导致 D3 结构域中的 tyr1146-to-cys（Y1146C） 取代。来自患者的血浆显示完全没有大 VWF 多聚体，体外表达研究表明 Y1146C 突变蛋白导致高分子量单体严重减少或缺乏。并降低分泌的 VWF 抗原水平。然而，携带者之间的临床症状各不相同，从轻度到重度出血不等。施内彭海姆等人（2010）提出了几种协同作用的机制，包括 VWF 分泌减少、影响可能影响多聚化的半胱氨酸残基的变化以及突变蛋白的半衰期缩短。改变的 ADAMTS13 介导的蛋白水解似乎不是主要因素。

.0040 冯·威勒布兰德病，2CB 型
VWF, TRP1745CYS
在一名患有 2CB 型冯维勒布兰德病的老年妇女中（见613554），Riddell 等人（2009）确定了 VWF 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 30 中的 5235G-T 颠换，导致 A3 结构域中的 trp1745-to-cys（W1745C） 取代，以及 R760H（ 613160.0041）。她有严重出血事件的终生病史，包括鼻出血、瘀斑、月经过多和拔牙后出血。先证者有 2 个后代，每个后代都是 1 个突变的杂合子，并且表现出轻微的出血症状，不需要治疗。两个具有 W1745C 突变的人的 VWF 胶原蛋白结合活性与 VWF 抗原（CB:Ag） 对 III 型胶原蛋白和 I 型胶原蛋白的比率均显着降低。VWF:RCo 至 VWF:Ag（RCo:Ag） 值正常，VWF 多聚体分析正常，瑞斯托菌素诱导的血小板聚集正常。用 DDAVP 对母亲的治疗导致了良好的功能反应，VWF:CB 由于循环 VWF 量的总体增加而增加，尽管胶原蛋白结合的质量缺陷仍然存在。里德尔等人（2009）建议代表一种称为“VWF 2CB”的新型分类亚型。

.0041 冯·威勒布兰德病，1 型
大众汽车，ARG760HIS
Riddell 等人在一名有轻度出血倾向且实验室研究符合 VWD 1 型（ 193400 ）的患者中（2009）鉴定了 VWF 基因中的杂合 2279G-A 转换，导致 arg760 到他的（R760H; 613160.0041 ） 替换。实验室研究显示 VWF:Ag、VWF:RCo 和 VWF:CB 的减少是一致的，具有正常的多聚体模式。

.0042 冯·威勒布兰德病，2CB 型
大众汽车，SER1783ALA
Riddell 等人在患有 2CB 型 VWD 的母子中（见613554）（2009）在 VWF 基因的外显子 31 中发现了一个杂合的 5347T-G 颠换，导致 A3 结构域中的 ser1783 到 ala（S1783A） 取代。实验室研究显示 VWF:Ag、VWF:RCo 和多聚体正常，但与胶原蛋白 I 和胶原蛋白 III 的结合降低。通过体外表达研究证实了有缺陷的胶原结合。DDAVP 治疗产生了良好的功能反应，VWF:CB 升高，这是由于循环 VWF 量的总体增加，即使胶原蛋白结合的质量缺陷仍然存在。这些发现表明，S1783A 突变蛋白引起了胶原结合的特定缺陷，Riddell 等人（2009）建议代表一种称为“VWF 2CB”的新型分类亚型。