金德勒综合症

金德勒综合征（KNDLRS）是由染色体 20p12 上 FERMT1（KIND1; 607900 ）基因的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Kindler 综合征是一种常染色体隐性遗传性皮肤病，其特征是先天性水疱、皮肤萎缩、光敏性、皮肤脆弱和脱屑（Jobard 等人总结，2003）。

▼ 临床特征

Kindler（1954）描述了一个英国女孩，她的手和脚有不寻常的先天性水泡。在儿童期后期，患者出现网状红斑和弥漫性皮肤萎缩，开始于日光照射区域。她的牙龈很容易流血，手背和脚背的皮肤看起来又薄又皱。到 10 岁时，起泡和对阳光的敏感性已经消退，但皮肤仍然薄而脆弱（Siegel 等人，2003 年）。

疲倦等（1971）在一个白人亲属的 10 名成员中描述了一种疾病，他们将其命名为遗传性角化性皮肤异色症。表达变化很大，分为 4 类：（1）水泡脓疱形成，仍然局限于手和脚，从 1 到 3 个月大开始，在儿童后期消退；（2）广泛的湿疹样皮炎，有点类似于特应性湿疹，从 3 到 6 个月开始，到 5 岁完全消退；（3）逐渐出现弥漫性皮肤异色病，伴有条纹和网状萎缩，仅累及面部、头皮和耳朵，并持续到成年期；（4）手、脚、肘部和膝部出现角化性丘疹，在 5 岁之前的不同时间首次出现并无限期持续。观察到男性对男性的遗传。拉雷格等人（1981）回顾了 3 个支持常染色体显性遗传的谱系。他们表示，大约 90% 的病例存在色素异常。

Hacham-Zadeh 和 Garfunkel（1985）提出常染色体隐性遗传。他们描述了两个相关的库尔德犹太兄弟姐妹，每个都有堂兄父母；1 人在第一次同胞关系中受到影响，3 人在第二次同胞关系中受到影响。该提议从出生起就在压力区域有大疱。这些愈合了萎缩性疤痕。她还对暴露区域有严重的光敏性，并发展出广泛的皮肤异色病。17 岁后不再出现大疱。口腔检查示张口受限、舌强直、牙覆合、颊黏膜萎缩伴白点。

乔巴德等人（2003）描述了来自北非的 5 个近亲家庭患有金德勒综合征。所有受影响的家庭成员都表现出先天性水疱、进行性皮肤异色病、鱼鳞病和干燥症。不同家族的临床表现包括光敏性、掌跖角化病、口腔黏膜受累、并指和黏膜开口狭窄。

西格尔等人（2003）确定了一组 26 名患有金德勒综合征的美洲原住民患者，年龄均小于 40 ，他们是巴拿马西北加勒比海岸博卡斯德尔托罗省一个部落的成员。患者表现为先天性肢端水疱，外伤或日晒后起水泡，日晒后出现红斑和瘙痒，儿童早期暴露和未暴露皮肤均出现斑片状色素沉着过度和色素减退伴萎缩和毛细血管扩张症（皮肤异色症）。其他特征包括手掌和足底角化过度以及弥漫性皮肤萎缩和皱纹，尤其是手和足背。其他皮肤黏膜特征包括牙周病、龋齿和包茎。通常情况下，水泡和光敏性在成年期显着改善，但皮肤异色症持续存在。西格尔等人（2003）指出，金德勒综合征在临床上类似于遗传性水疱性皮肤病，如营养不良性大疱性表皮松解症（ 226600 ）和先天性皮肤异色症，如 Rothmund-Thomson 综合征（ 268400 ）。

▼ 测绘

乔巴德等人（2003）对 5 个患有金德勒综合征的北非家庭进行了全基因组连锁分析，并将疾病间隔缩小到染色体 20p12.3 上的 834-kb 区域。西格尔等人（2003 年）证实了该基因座在巴拿马家庭和来自不同地理背景的金德勒综合征患者中的位置，其中一些人以前曾被描述过（Wiebe 等人，1996 年；Shimizu 等人，1997 年；Suga 等人。，2000 年；Al Aboud 等人，2002 年）。

遗传异质性

西格尔等人（2003 年）研究了 2 个金德勒综合征家庭，一个来自加拿大，之前由Haber 和 Hanna（1996 年）报道，另一个来自美国，父母一方是欧洲人后裔，另一人是非洲人后裔，但没有显示出联系到 20p12.3。西格尔等人。然而，（2003）指出，这两个家族都表现出与巴拿马血统的临床差异，这表明他们可能患有一种在临床上与金德勒综合征相似但在基因上不同的疾病。

▼ 分子遗传学

在来自北非的 4 个近亲金德勒家族的受影响成员中，乔巴德等人（2003）描述了 kindlerin（FERMT1）基因（ 607900.0001 - 607900.0004 ）中的 4 个纯合突变。预计 4 种突变中的 3 种会导致蛋白质截断，丧失 FERM 和血小板-白细胞C 激酶底物同源性（PH）结构域。作者确定 kindlerin 在包括皮肤在内的多种组织中表达，并提出它可能通过整合素信号传导在细胞粘附过程中发挥作用。

在来自不同种族背景的金德勒综合征患者中，Siegel 等人（2003）确定了 KIND1 基因中的功能丧失突变（ 607900.0005 - 607900.0006 ）。因为 KIND1 是秀丽隐杆线虫蛋白 Unc112 的人类同源物，Unc112 是一种膜相关结构/信号蛋白，与肌节蛋白细胞骨架与细胞外基质（ECM）的连接有关，Siegel 等人（2003）提出金德勒综合征是第一个被证明是由肌节蛋白-ECM 连接而不是角蛋白-ECM 连接缺陷引起的皮肤脆性疾病。

▼ 发病机制

海涅曼等人（2011）证明 kindlin-1 缺陷的角质形成细胞通过上调几种细胞因子的表达来对细胞应激作出反应，这些细胞因子通过旁分泌通讯在真皮中引发炎症反应，随后激活成纤维细胞并分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞分泌并沉积更多的细胞外基质蛋白。数据与模型一致，在该模型中，表皮细胞应激、细胞因子分泌、皮肤炎症和促纤维化过程的重复循环是金德勒综合征皮肤粘膜纤维化的基础。