角蛋白 31，I 型

角蛋白是一组属于中间丝家族的蛋白质。已知两类角蛋白：上皮角蛋白（例如，KRT4, 123940）或软 α-角蛋白，在许多内脏器官的表皮和上皮细胞中表达，以及毛发角蛋白或硬 α-角蛋白，其参与头发和指甲的形成。电泳研究已将头发角蛋白分为 I 型和 II 型亚家族。I 型头发角蛋白，如 KRT31，呈酸性，分子量范围为 40 至 48 kD，II 型头发角蛋白呈碱性至中性，分子量范围为 58 至 65 kD。海德等人（1986）确定了 8 种主要的头发角蛋白，每种类型 4 种。随后发现了额外的头发角蛋白与所有中间丝亚基蛋白一样，头发角蛋白具有共同的二级结构，由 N 端结构域组成。4个中央α-螺旋盘绕线圈域，表示为1A、1B、2A和2B；和一个 C 端结构域。头发角蛋白的非α-螺旋结构域具有高含量的半胱氨酸和脯氨酸残基，前者反映了使用二硫键来产生更坚韧、更耐用的结构。序列比较表明，一个亚家族中的头发角蛋白具有高度保守的 α 螺旋结构域和 N 末端结构域，但具有在序列和长度上都不同的 C 末端结构域。角蛋白是专性杂聚物，具有不同的 I 型和 II 型蛋白质对，形成异二聚体；这些进一步聚合以产生最终的 10 纳米中间丝。毛发角蛋白基因在毛囊的角质层和皮质中差异表达。海德等人，1986 年；于等，1993；罗杰斯等人，1997 年）。

▼ 命名法

海德等人（1986），罗杰斯等人（1997）和Schweizer 等人（2006）评论了角蛋白基因的命名。

▼ 克隆与表达

鲍登等人（1994）分离了一个人类 HA1 基因组克隆，该克隆包含对应于 α-螺旋 2B 结构域、C-末端区域和 3-prime 非翻译区域的序列。

通过筛选具有小鼠 Ha1 序列的人类头皮 cDNA 文库，Fink 等人（1995）分离出编码 KRTHA1 或 HA1 的 cDNA。预测的蛋白质有 416 个氨基酸，包括一个 49 个氨基酸的 C 端结构域，计算出的分子量为 47.3 kD。人和小鼠 HA1 蛋白的氨基酸序列有 89% 相同。Northern 印迹分析在人类头皮中检测到大约 1.7-kb 的 HA1 转录物，但在无毛皮肤中没有检测到。

通过原位杂交，Bowden 等人（1998）表明 HA1 在生长（生长期）毛发的分化皮层中表达，表达开始于真皮乳头顶端上方的 2 至 3 个细胞层；在内根鞘和髓质中没有表达。在毛发周期的休止期（休止期）未检测到 HA1 表达。

罗杰斯等人（1998）报道推导出的 KRTHA1 蛋白有 417 个氨基酸。

朗拜因等人（1999）报道了 9 种 I 型毛发角蛋白基因在毛囊中的表达模式。头发角蛋白基因也在舌头和胸腺中表达。

大约 5% 的人表达一种 41 kD 的酸性蛋白质，这种蛋白质出现在他们的头发角蛋白的电泳模式中。这种蛋白质作为常染色体显性遗传性状遗传，不赋予独特的毛发表型。冬天等人（1997）发现 41-kD 蛋白是 HA1 的截短变体。他们在 HA1 基因的内含子 6 的 5 主要剪接位点检测到 G 到 A 取代，导致形成异常剪接的 HA1 mRNA 种类并产生缺乏整个非螺旋 C 末端结构域的 HA1 蛋白. 冬天等人（1997）表明，当在体外与 II 型头发角蛋白伴侣组装时，全长和截短的 HA1 蛋白形成相同的角蛋白中间丝。

▼ 基因结构

角蛋白亚家族内的基因结构通常在内含子的数量和位置上是保守的，I型基因包含7个外显子，II型基因包含9个外显子。罗杰斯等人（1998）报道 KRTHA1 基因包含 7 个外显子。

▼ 测绘

I 型毛发角蛋白基因聚集在染色体 17q12-q21，II 型基因聚集在染色体 12q12-q13（ Rogers et al., 1995 ）。

罗杰斯等人（1998）分离并表征了 2 个重叠的人类 PAC 克隆，它们在 17q12-q21 上覆盖 190 kb，包含 9 个 I 型头发角蛋白基因、1 个转录的头发角蛋白假基因（KRTHAP1）和 1 个孤儿外显子。基因的顺序是5-prime--KRTHA6（ 604540 ）--KRTHA5（ 602764 ）--KRTHA2（ 602760 ）--孤儿外显子--KRTHA8（ 604542 ）--KRTHA7（ 604541 ）--假基因--KRTHA1- -KRTHA4（ 602763 ）--KRTHA3B（ 602762 ）--KRTHA3A（ 602761 ））--3-素数。头发角蛋白基因的大小范围为4.2至7.5 kb，基因之间的距离为5.5至18.4 kb；所有都位于大约 140 kb 内。每个基因从 5 素数到 3 素数方向转录。基于序列同源性，基因可以分为3个串联排列的基因亚群。一个亚群 A 组由 KRTHA1、KRTHA3A、KRTHA3B 和 KRTHA4 组成，它们共有 89% 的整体氨基酸同一性。第二个亚群 B 组包含 KRTHA7 和 KRTHA8，以及头发角蛋白假基因，作者称之为 HAA。功能性头发角蛋白和假设的 HAA 头发角蛋白共有大约 81% 的整体氨基酸同一性。第三个亚群 C 组由结构上相关性较低的头发角蛋白 KRTHA2、KRTHA5 和 KRTHA6 组成，它们共享约 70% 的氨基酸同一性。

▼ 进化

KRTHAP1 假基因被认为已被单个碱基对取代失活，该取代将过早的 TGA 终止密码子引入外显子 4。人类、黑猩猩和大猩猩 DNA 的大规模基因分型揭示了这种无义突变在不同种族的人类中的纯合存在背景，但它在功能性直系同源黑猩猩和大猩猩基因中缺失。通过使用大猩猩基因作为外群推断，人类假基因和同源黑猩猩基因中同义和非同义替换的相对数量表明人类基因仅在最近才失活，即不到 240,000 年前。这意味着在此之前以及大约 550 万年前泛人分歧之后，原始人的毛发角蛋白表型可能与类人猿相同。Winter 等人，2001 年）。