钙调磷酸酶样 EF 手蛋白 1

CHP1 基因编码 SLC9A1（NHE1; 107310 ）的必需辅助因子，这是一种调节细胞内离子和 pH 稳态的 Na+/H+ 交换剂（Mendoza-Ferreira 等人总结，2018 年）。

▼ 克隆与表达

多种信号通路调节 Na+/H+ 逆向转运蛋白。为了鉴定调节蛋白，Lin 和 Barber（1996）使用普遍表达的异构体 NHE1（ 107310 ）的 C 末端细胞质结构域来筛选人类 B 细胞表达文库。从该筛选中获得的部分序列用于从第二个 B 细胞文库中克隆新的全长 cDNA，称为 CHP。推导出的 195 个氨基酸蛋白质包含 2 个不同的和 2 个潜在的 EF 手 Ca（2+）结合基序，并与钙调神经磷酸酶 B（参见114106）和钙调蛋白（参见114180 ）具有 43% 和 33% 的同一性），分别。它还与大鼠同源物具有 99% 的序列同一性。Northern 印迹分析表明，在所有检查的 8 个胎儿组织中都有 4-kb CHP 转录物的表达。

在小鼠小脑中，Liu 等人（2013）在浦肯野细胞的突触前末端以及其他神经元的轴突末端发现了 Chp1 基因的表达。

▼ 基因功能

Lin 和 Barber（1996）发现重组 CHP 在体外结合 Ca（2+），并且在体内被磷酸化。在无血清培养基中维持的静止细胞中磷酸化程度最高，并随着血清的加入而降低。通过免疫共沉淀实验，Lin 和 Barber（1996）确定 CHP 与 NHE1 的第三个调节域特异性结合，该位点对于生长因子刺激交换活性至关重要。CHP 的瞬时过表达抑制了血清和 GTPase 刺激的 NHE1 活性。

林等人（1999）发现，在 Jurkat 人 T 细胞或 HeLa 细胞中 CHP 的过表达特异性地损害了 NFAT 的核转位和转录活性（见600489），这是钙调神经磷酸酶激活的下游靶标，但对 AP1 的转录活性几乎没有影响（见165160）或 NFKB（见164011）。在细胞系统和体外试验中，CHP 以剂量依赖性方式抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性高达 97%。

Liu 等人使用小鼠小脑组织（2013）证明 CHP1 有助于 SLC9A1 的完全糖基化，这是 SLC9A1 膜定位所必需的。

▼ 测绘

国际辐射混合绘图联盟将 CHP 基因对应到 15 号染色体（ stSG38846 ）。

▼ 分子遗传学

Mendoza-Ferreira 等人的 2 个同胞，其父母为近亲摩洛哥人，患有常染色体隐性痉挛性共济失调 9（SPAX9; 618438 ）（2018）在 CHP1 基因中发现了一个纯合的 3-bp 框内缺失，导致保守残基 lys19（K19del; 606988.0001 ）的缺失）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现并经Sanger测序证实的，与家族中的疾病分离。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致蛋白质表达降低，转录水平正常，表明蛋白质稳定性存在缺陷。突变蛋白在转染的神经元细胞体和神经突样突起中形成大量蛋白聚集体，而野生型蛋白则表现出更均匀的分布。突变蛋白改变了 CHP1 与功能复合物的结合，并损害了 Na+/H+ 转运蛋白 NHE1 的膜定位。研究结果表明，CHP1 突变可能以 NHE1 依赖性方式导致共济失调，

▼ 动物模型

刘等人（2013）确定隐性“摇摆器”（vac）小鼠突变体是由 Chp1 基因中的纯合点突变引起的，导致剪接异常并降低 Chp1 蛋白水平。突变小鼠在出生时是正常的，但在 4 到 5 周龄左右出现震颤和共济失调步态。这些异常伴随着小脑浦肯野细胞广泛的轴突营养不良，包括轴突肥大、异常局灶性肿胀和大球体，以及髓鞘松解和脱离，这是退化轴突的特征。随着时间的推移，浦肯野神经元细胞本身表现出更多的退化和死亡。这些缺陷可以通过野生型 Chp1 的表达来挽救。Chp1 水平降低影响完全糖基化 Slc9a1 的合成，导致 Slc9a1 在轴突末端的膜定位降低。

门多萨-费雷拉等人（2018 年）发现斑马鱼 chp1 基因的 morpholino 敲低导致运动神经元缺陷，包括轴突截断和末端分支增加，以及小脑发育不全和异常运动，包括增加的自发收缩和痉挛样躯干运动。这些缺陷可以通过野生型基因的表达来挽救。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 痉挛性共济失调 9，常染色体隐性遗传（1 个家族）
CHP1、3-BP DEL、NT52
Mendoza-Ferreira 等人在 2 个同胞中，由近亲摩洛哥父母（家族 AR-087）出生，患有常染色体隐性痉挛性共济失调 9（SPAX9；618438 ）（2018）在 CHP1 基因中发现了一个纯合的 3-bp 框内缺失（c.52_54del, NM_007236.4），导致保守残基 lys19（K19del）的缺失。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现并经Sanger测序证实的，与家族中的疾病分离。所有公共数据库中都没有该变体。